医线心声 | 上篇：外周动脉疾病的预防性治疗
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2024-08-23 18:05
北京
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美国心脏协会（AHA）2021年指南要求对外周动脉（或动脉）疾病（PAD）进行更精确的定义，并将其与外周血管疾病进行定义区分，后者也可能包括静脉和淋巴疾病。这些参数将PAD定义为“下肢”PAD，将其与涉及其他血管区域的疾病（如颈动脉或肾血管）区分开来，通常将其描述为“从主髂动脉到足动脉的动脉粥样硬化性梗阻”[1]。由于所有患者缺乏特征性跛行症状和疾病实体的其他典型表现，PAD仍然经常被漏诊。事实上，只有5%~35%的患者有典型的跛行症状。高达60%的PAD患者没有症状，10%~50%的患者报告有非典型症状，如腿部疼痛随着持续行走而改善，或者在休息时无法缓解疼痛[2]。最近一项涉及9098名受访者的国际调查显示，公众对PAD的自我报告意识较低，其中45岁以上年龄组的意识最为有限[3]。1999年进行的PARTNERS研究，包括了美国各地的150种初级保健实践。该研究报告称，只有49%的医生知道患者的PAD诊断[4]。最具破坏性的并发症是严重肢体缺血（CLI），约11%的PAD患者出现了这种情况，如果不进行紧急血管重建，则有截肢的风险[5]。此外，有严格数据表明，与没有PAD的患者相比，PAD患者的全因死亡率、心血管死亡率和主要冠状动脉事件都有所增加[2]。16项流行病学荟萃分析研究报告了死亡风险与踝臂指数（ABI）升高之间的反向J形曲线关系。ABI＜0.9时，10年心血管死亡风险几乎高出3~4倍（男性18.7%，女性12.6%）。该研究还报告，与ABI 在0.9~1.14相比，ABI水平＜0.9的所有弗雷明汉风险组的总体死亡率、心血管死亡率和主要冠状动脉事件发生率至少高2倍[6]。
据估计，在美国40岁以上人群中PAD的总体患病率为4%~7%，每年的成本负担超过210亿美元[7,8]。研究表明，被诊断为PAD会显著增加死亡率，在参考范围内，10年全因死亡率为27%，而无症状PAD为56%，间歇性跛行为63%，严重肢体缺血为75%[9]。与任何动脉粥样硬化疾病一样，年龄是PAD最强的危险因素之一。40~49岁人群的患病率约为1%，呈指数级增长，每过10年就会翻一番[10]。男性和女性PAD的患病率相似；然而，女性通常缺乏PAD的临床表现，因此诊断和治疗不足。随着人口老龄化，女性更有可能出现更严重的疾病表现，如严重的肢体缺血[11]。美国的发病率在非裔美国人中最高，其次是西班牙裔美国人，他们的风险略高于非西班牙裔白人美国人[12]。只有一半的PAD患者表现出下肢症状，因为他们患有其他限制活动能力的并发症，如心肺疾病或关节炎[13]。PAD的其他关键风险因素包括吸烟、糖尿病、高血压、肾病、高脂血症、肥胖、自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）、遗传和低社会经济地位[1]。
动脉粥样硬化的发病机制有多种因素，包括内皮功能障碍、高脂血症、炎症和斑块形成。由此导致的远端组织灌注不足通过血管生成和动脉生成引起侧支血管的发生和增殖。内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成过程的第一步，由慢性压力源引起，如高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病和炎症。内皮功能障碍由血管舒张剂生物利用度的降低介导，特别是一氧化氮（NO）[14]。NO的次优生物利用度被认为是由高水平的低密度脂蛋白（LDL）引起的。LDL水平升高会导致动脉粥样硬化形成、进展和发生并发症。NO降低内皮通透性，从而减少脂蛋白进入血管壁的通量，直接防止所述脂蛋白的氧化[15]。此外，NO通过对抗内皮素和血管紧张素II等血管收缩剂的作用来介导内皮依赖性血管舒张[16,17]。它还抑制血管平滑肌细胞的增殖、单核细胞黏附/浸润和血小板-血管壁相互作用，所有这些都会导致动脉粥样硬化[18]。脂质异常，特别是含载脂蛋白B浓度升高的脂质异常，在动脉粥样硬化的形成中起关键作用。动脉粥样硬化形成的早期步骤是含有载脂蛋白B-100（如LDL-C）的脂蛋白在内皮下滞留。LDL-C在血管壁中的保留允许未酯化胆固醇和表面磷脂的氧化[19]。LDL的氧化导致自由基产物异前列烷形成，异前列烷是传统前列腺素的异构体，也是动脉粥样硬化中氧化应激的关键标志物。这一过程发生在动脉内的任何细胞中，包括巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和T淋巴细胞[20]。氧化LDL-C通过多种机制促进动脉粥样硬化的形成，例如作为巨噬细胞的化学引诱剂，吞噬氧化脂蛋白，将其转化为泡沫细胞[21]。泡沫细胞中胆固醇的积累导致巨噬细胞活动性降低，从而将巨噬细胞困在血管壁中，导致线粒体功能障碍、凋亡和坏死。这一过程导致血栓前分子、细胞蛋白酶、炎性细胞因子和氧化LDL自由基的释放，所有这些都是影响血管壁的刺激物，并导致随后的斑块形成[22,23]。动脉粥样硬化斑块可以在几十年内随着纤维化和钙化而发展。从耐受性来看，动脉粥样硬化最初表现为脂肪条纹，这是通过泡沫细胞、细胞内外脂质沉积、细胞外基质和平滑肌细胞的积聚导致的内膜局灶性增厚。随着这些病变的成熟和扩大，更多的平滑肌在内膜中积聚，并可能发生凋亡，导致额外的巨噬细胞积聚，帮助脂肪条纹转化为斑块[24]。在梯形斑块中，出血是新生血管形成的结果，对斑块进展、不稳定以及最终破裂至关重要[25]。由于闭塞动脉内发生的血流动力学变化，血管生成和动脉生成都在为远端组织提供足够的循环方面发挥作用。当侧支动脉血流增加时，动脉生成开始。增加的流量上调了内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶，以及NO的释放，促进侧支血管扩张[26]。增加的流量也会导致黏附分子上调，促进单核细胞募集，单核细胞分化为巨噬细胞，并释放各种细胞外基质重塑酶，有助于增加侧支动脉直径[27]。血管生成是指从已有的毛细血管结构形成新血管。这一过程在很大程度上由缺氧诱导因子（HIF）-1介导，HIF-1是对氧气输送不良的反应。HIF-1通过多种机制刺激血管生长，如内皮祖细胞和平滑肌细胞募集、血管通透性稳定和血管成熟[28]。REACH注册是一项国际前瞻性队列研究，涉及68 236名患有已确诊PAD、冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病（CVD）或存在三种或多种动脉粥样硬化性疾病主要危险因素的患者。在这项研究中，发现5.35%的预先存在PAD的患者在一年内发生了重大心血管事件，包括心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）或卒中，21%的PAD患者经历了CV死亡、MI或中风的复合终点（而CAD和CVD患者分别为15.20%和14.53%）[29]。ABI被认为是心血管不良后果的独立危险因素。在心血管健康研究中，与ABI值0.91~1.0（HR 1.40）相比，ABI值≤0.6（HR=1.82）、0.61~0.7（HR=2.08）、0.71~0.8（HR=1.8）和0.81~0.9（HR=1.73）与更高的全因死亡率相关[30]。有了这些数据，通过筛查早期诊断PAD的想法被认为不仅可以预防PAD进展和并发症发展，还可以确定这些患者是否有更高的不良CVD和CAD风险，对风险因素进行积极治疗，并可能预防这些不良动脉粥样硬化血栓事件。ACC/AHA指南建议对高危患者进行PAD筛查，如年龄≥65岁或具有传统危险因素的50~64岁患者[1]。美国预防服务工作组（USPSTF）2018年的指南得出结论，目前的证据不足以建议在无症状成年人中使用ABI进行PAD筛查[31]。PAD中描述的典型症状是间歇性跛行，这被描述为在休息10分钟内缓解的劳力性腿部疼痛。虽然这通常与PAD有关，但研究报告称，PAD的成年人除了间歇性跛行外还有广泛症状[6,32,33]。真正的跛行是指在休息时不存在疼痛，在经过一段可重复的行走距离后开始，然后通过休息得到缓解[34]。PARTNERS研究指出，经典间歇性跛行仅存在于3.6%的新诊断PAD患者和19.5%的既往PAD患者中。事实上，54%和26%的PAD患者分别有非典型腿部症状或根本没有症状[35]。另一项美国研究评估了来自芝加哥非有创性实验室的460名患者，并报告了除经典间歇性跛行以外的各种症状。报告指出，只有32%的患者出现间歇性跛行症状，没有症状或非典型症状分别为20%和48%[32]。重要的是将PAD的腿部疼痛与其他血管和神经原因区分开来[34]。然而，在常规间歇性跛行情况下，表现的解剖部位遵循损伤动脉区域，伴随相关脉搏丧失[36]。患有PAD的男性会出现勃起功能障碍。同样，股骨和腘动脉疾病会导致大腿和小腿症状，胫骨和腓骨疾病会导致脚部缺血性疼痛[36]。PAD的另一个罕见但严重的症状是缺血性静息痛，其特征是发生在脚趾或跖骨头区域[37]。临界肢体缺血（CLI）是指PAD引起的动脉供血不足，导致静息时组织灌注不良，并出现静息痛、溃疡和/或坏疽的症状[36]。伴随这些症状存在的低ABI（<0.9）的证据有助于区分PAD引起的疼痛和溃疡与糖尿病和神经病变等其他原因[5]。另一个需要区分的是CLI和急性肢体缺血之间的区别，后者是一个更快或更突然的过程（通常<2周），因为肢体灌注减少，随后苍白、无脉和瘫痪对肢体的生存能力构成威胁[1,38]。据报道，5%~11%的PAD病例会出现CLI，非裔美国人、美洲原住民以及患有糖尿病和慢性肾病的患者发病率更高[2,36,39]。并发症的总体发生率取决于PAD的进展和程度，CLI患者的风险最高。据报道，CLI患者一年截肢风险为30%，五年全因死亡风险为50%[36]。相比之下，据报道，PAD稳定的患者有20%的五年全因死亡风险[36]。在一项对186 338名PAD患者的回顾性研究中，接受截肢的患者全因死亡率几乎是未接受截肢患者的2倍（6.9%对13.5%，P<0.001）[40]。PESA研究中报道了通过无创血管超声观察到的中年人群的亚临床动脉粥样硬化[41]。该研究是一项正在进行的前瞻性队列研究，评估了4184名中年无症状参与者在19年（2010~2029）内动脉粥样硬化的发展情况。该研究采用了一种全面的评估策略来诊断动脉粥样硬化斑块，如2D和3D血管超声、非增强型计算机断层扫描（CT）、18F-脱氧葡萄糖位置发射断层扫描（18FDG PET）-磁共振成像和心脏磁共振成像（MRI），以及基线临床访谈、血液检查和血液中的衰老生物标志物。PESA研究数据指出，即使在冠状动脉钙化评分（CAC）为零或心血管风险较低的患者中，约60%的参与者在其他心血管部位也有亚临床斑块。事实上，髂股区斑块最为常见，髂骨-股区斑块的缺失与其他血管部位动脉粥样硬化的缺失密切相关。因此，髂股动脉粥样硬化斑块的无创血管超声筛查可能成为亚临床动脉粥样硬化的广泛筛查工具。如前文所述，ABI<0.9或PAD预示着患者的心血管结局不佳，全因死亡率风险增加，心血管疾病风险增加，如CAD、中风、腹主动脉瘤甚至心力衰竭[1,42,43]。这些部分归因于潜在的动脉粥样硬化危险因素，否则这些因素会导致CAD发展。尽管如此，PAD已被独立归因于未来心血管不良结局和死亡率增加[44]。此外，即使调整了潜在的动脉粥样硬化和由动脉粥样硬化引起的重大不良心血管事件（MACE）的风险，据报道，PAD患者未来的MACE发生率也更高。MESA研究涉及6 647名基线时没有临床CVD证据的患者，并评估了亚临床心血管疾病的生物标志物，包括ABI。研究结果显示，尽管调整了其他潜在风险因素（即吸烟、体重指数、糖尿病、血压、血脂异常、高敏C反应蛋白、d-二聚体、白细胞介素-6等），但ABI<1.0的患者心血管事件的风险比仍高达1.77 [45]。这些数据表明，迫切需要将PAD确定为CAD风险等价物，而不是主要CAD结果支持下的子集分类。此外，这突显了更严格的风险因素修改和治疗的必要性。戒烟是治疗动脉粥样硬化性疾病（包括PAD）的最大可改变风险因素。吸烟与内皮细胞损伤有关[46]。吸烟会导致内皮功能障碍，随后内皮通透性增加，使细胞的氧化还原平衡向活性氧增加和氧化损伤方向倾斜[47-50]。ARIC研究对13 335名没有发生CAD、PAD或卒中的参与者进行了26年的跟踪调查，并根据四个吸烟参数（包/年、持续时间、强度和戒烟）量化了参与者患这三种主要动脉粥样硬化疾病的风险。研究人员报告称，在所有吸烟参数中，PAD发病率降低的效果最大，吸烟超过40包/年的参与者PAD发病几率几乎高出4倍。此外，戒烟30年后动脉粥样硬化疾病的风险持续增加，只有在戒烟时间>30年后，PAD的风险才与从未吸烟的人所面临的风险相当。然而，在戒烟>5年的时间里，PAD的发病风险低于CAD和卒中[51]。文献综述研究表明，吸烟与PAD发病率之间存在很强的相关性，与从未吸烟的人相比，正在和曾经吸烟者中症状性PAD的患病率增加了2~3倍。吸烟量与PAD之间也存在剂量反应关系[50]。根据ACC/AHA指南，戒烟是IA级建议[52]。据报道，医生的指导和言语动机是帮助患者戒烟的积极因素[53]。一项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了伐尼克兰在714名稳定型心血管疾病患者中维持戒烟的安全性和有效性，结果显示伐尼克兰组的戒烟率有所提高。此外，与安慰剂组相比，伐尼克兰组没有显示出心血管死亡率、全因死亡率或显著不良反应的增加[54]。安非他酮（Bupropion）是另一种戒烟治疗选择。总共有629名患有CVD的吸烟者被随机分配接受安非他酮或安慰剂治疗，研究药物队列报告称，在7周的随访点，戒烟率几乎翻倍[55]。另一项丹麦全国性队列研究比较了伐尼克兰治疗患者和安非他酮治疗患者的心血管结局，并报告称伐尼克兰队列中此类事件的风险没有增加[56]。尼古丁替代疗法（NRT）也被推荐用于帮助戒烟。最近的一项网络荟萃分析报告称，NRT的心血管毒性风险没有显著增加[57]。过去进行的类似研究报告称，NRT的心血管健康问题风险很小[58,59]。长期以来，饮食一直被报道在支持生活方式干预以预防CAD的发展和进展方面发挥着重要作用；然而，对于PAD，这样的数据很少[60-62]。加拿大最近的一项系统综述分析了40项观察性研究和1项随机对照试验，以评估饮食在PAD中的作用。该研究在评论PAD数据不足的同时，指出目前可用的数据表明地中海饮食具有轻微的保护作用[63]。PREDIMED研究是一项在西班牙进行的多中心随机对照试验，在4.8年的中位随访期内评估了地中海饮食在PAD发展中的作用。研究人员报告称，地中海饮食队列中PAD的发病率较低[64]。在所有弗雷明汉风险水平下，外周动脉疾病的存在与死亡率增加3~4倍有关。尽管PAD患病率很高，但在筛查中仍然经常漏诊PAD。由于成本负担超过210亿美元，需要提高患者和提供者对PAD及其相关心血管不良后果风险的认识。应该引起注意的是，虽然间歇性跛行是PAD最典型的相关临床症状，但大多数PAD患者可能没有症状，或者出现非典型症状。根据这些知识，及时诊断和治疗该疾病非常重要。动脉粥样硬化主要由致动脉粥样硬化脂蛋白引发，与斑块形成、进展和血管闭塞有关，是PAD的主要病理生理机制。文献已明确指出，吸烟和生活方式因素在促进动脉粥样硬化特征和疾病进一步进展方面起着重要作用。
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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