2024 ESC指南：个体化抗栓治疗在CCS管理中的新策略
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2024-09-05 20:16
北京
8月30日，欧洲心脏病学会（ESC）年会公布了慢性冠脉综合征（CCS）管理的最新指南（以下简称新指南），并在European Heart Journal同步发表[1]。新指南对CCS进行了全面重新定义，并基于最新研究成果，提出诸多建议与更新，涵盖从检测、诊断到治疗的各个环节。在CCS抗栓治疗目标和管理策略方面，新指南特别强调了个体化抗栓方案的重要性。对于高缺血风险但非高出血风险的患者，指南推荐强化抗栓治疗以预防缺血事件，其中包括根据COMPASS试验结果，推荐在CCS患者的双通道抗栓（DPI）方案中，联合使用阿司匹林和极低剂量利伐沙班。2024年ESC CCS管理指南的发布，不仅为临床医生提供了最新的科学建议，也代表了CCS抗栓治疗理念的持续进步。期待这些最新的认识、理念以及诊断和治疗建议能够被整合到临床实践中，以显著降低心血管事件的风险，并最终提升患者的生命质量。本刊特别邀请到中国医学科学院北京阜外医院朱俊教授，解读新版《指南》关于抗栓治疗的更新要点。现整理如下，以飨读者。
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2024 ESC CCS指南提示在治疗心外膜动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）时，单一抗血小板治疗（SAPT）是常规的抗血栓策略，其中阿司匹林是常用药物。对于急性冠状动脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，推荐采用双联抗血小板治疗（DAPT），即阿司匹林结合一种口服P2Y12受体抑制剂，建议治疗期为ACS后12个月（无论是否进行PCI）或CCS - PCI术后6个月。DAPT在一定时间点后一般会转换为SAPT。为了降低出血风险，近期研究也多聚焦于探索缩短DAPT疗程和PCI后P2Y12抑制剂的单药治疗时间。对于CCS患者，如果持续存在高缺血风险且非高出血风险，应考虑强化抗血栓治疗。选择抗血栓治疗方案及其应用时长，需要根据缺血和出血风险进行个体化评估。此外，还需考虑所选方案的临床循证，确保患者符合研究纳入和排除标准，从而实现最佳的治疗效果和安全性。表1. 2024 ESC CCS指南抗栓治疗推荐
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在非高出血风险（HBR）的高缺血风险患者中，2024 ESC CCS指南推荐三种强化抗血栓治疗策略以预防缺血性事件，尽管这可能会在一定程度上增加出血风险：PCI后继续DAPT，包括阿司匹林与氯吡格雷或普拉格雷的联合使用，此建议基于DAPT研究结果；
心肌梗死后（post-MI）替格瑞洛与阿司匹林联用，基于PEGASUS-TIMI 54试验数据；
CCS患者极低剂量利伐沙班与阿司匹林联用，建议基于COMPASS试验。
1. 强化抗栓治疗应依据患者个体化特征：首先要评估出血和缺血风险[2]。
与2019年版CCS指南相比，2024版指南引入了出血风险（表2）和缺血风险的评估标准（表3）。当PRECISE-DAPT评分≥25分或满足ARC-HBR评分1个主要标准或2个次要标准时，即为高出血风险。在缺血风险评估中，特别强调了增加缺血风险的因素，包括：需要药物治疗的糖尿病、复发性心肌梗死、多血管床病变（包括CAD和PAD）、任何多支病变CAD、早发家族史（小于45岁）或快速进展性的（2年内出现新病灶）CAD、以及伴随全身性炎症和/或促血栓形成疾病（如HIV、系统性红斑狼疮、慢性关节炎、抗磷脂综合征）。此外，缺血风险评估还考虑了来自冠状动脉本身的血栓风险，包括患者的支架植入数量、长度和手术复杂情况。和新指南一致，2020年《亚太高危CCS抗栓专家共识》[3]也强调在制定抗栓治疗方案前，应评估患者的出血和缺血风险，提出对于没有高出血风险特征的CCS患者，以及有复杂冠脉病变特征的PCI患者，推荐延长双联抗血小板治疗（DAPT）时间。对于高缺血风险且无高出血风险的CCS患者，以及有残余多支冠脉血管病变、多血管床疾病、既往卒中或既往心梗患者，推荐给予双通道抗栓治疗（DPI，阿司匹林+低剂量利伐沙班）。所以，根据患者特征，进行出血和缺血风险评分，可以把适用DAPT和DPI强化抗栓治疗的人群进行区分。表2. 根据PRECISE-DAPT评分或ARC-HBR的高出血风险标准
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2024 ESC CCS指南补充表S2
ARC-HBR：高出血风险学术研究联盟，CKD：慢性肾病，DAPT：双联抗血小板治疗，eGFR：估算肾小球滤过率，OAC：口服抗凝剂，PCI：经皮冠状动脉介入治疗，PRECISE-DAPT：预测支架植入和随后双联抗血小板治疗患者的出血并发症
aPRECISE-DAPT评分：包括五项（年龄、血红蛋白、白细胞计数、自发性出血史、肌酐清除率），上四分位数（≥25）与双联抗血小板治疗期间的高出血风险相关。bARC-HBR的主要标准：临床诊断在1年内出血学术研究联盟（BARC）3或5级出血风险≥4%，或1年内颅内出血风险≥1%。cARC-HBR的次要标准：为任何单独考虑被认为会增加出血风险的标准，1年内BARC 3或5级出血率<4%。表3. 强化抗血栓治疗的血栓形成/缺血风险标准
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ARC-HBR：高出血风险学术研究联盟，CAD：冠状动脉疾病，DAPT：双联抗血小板治疗，DM：糖尿病，HIV：人类免疫缺陷病毒，MI：心肌梗死，PAD：外周动脉疾病，PRECISE-DAPT：预测支架植入和随后双联抗血小板治疗患者的出血并发症将患者分为复杂CAD 和非复杂CAD是基于个体临床判断，并了解患者的心血管病史和/或冠状动脉解剖结构
2. 指南强调，强化抗栓治疗的具体方案需考虑相应研究患者的入排标准来确定（表4）。
在审视三种强化抗栓治疗方案时，关键的临床试验数据提供了明确指导。DPI方案，即阿司匹林100 mg+利伐沙班2.5 mg bid，其推荐主要基于COMPASS试验证据。而DAPT方案，其使用建议则基于DAPT试验和PEGASUS-TIMI 54试验结果。COMPASS试验的研究对象主要是合并多种缺血风险因素的CAD或PAD患者，而DAPT试验则聚焦于心肌梗死后的CCS群体。治疗方案的选择不能仅依据NNT（治疗所需人数以预防缺血事件）和NNH（引起有害事件所需治疗人数）的简单比较，而需综合考虑患者的整体情况和特定风险因素，进行细致的个体化评估。鉴于COMPASS试验中对CAD或PAD患者的积极效果，DPI方案似乎更适合那些伴有糖尿病（DM）、PAD、慢性肾脏病（CKD）等多重并发症的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者。相对而言，DAPT方案可能更适宜于那些冠状动脉病变复杂、面临较高心脏缺血风险的CCS患者。表4. 强化抗血栓治疗选择的循证证据
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ACS：急性冠状动脉综合征，BARC：出血学术研究联盟，bid.：每日两次，CAD：冠状动脉疾病，DAPT：双联抗血小板治疗，GUSTO：全球使用链激酶和组织型纤，酶原激活剂治疗闭塞性冠状动脉，ISTH：国际血栓与止血学会，MI：心肌梗死，NNH：引起有害事件所需治疗人数，NNT：预防不良事件所需治疗人数，od.：每日一次，PAD：外周动脉疾病，PCI：经皮冠状动脉介入治疗，TIMI：心肌梗死溶栓治疗，药物（除每日75~100 mg阿司匹林外）用于延长DAPT选项，按字母顺序列出。有关高/中度增加缺血和出血风险的定义， NNT指的是主要的缺血终点，NNH指的是各自试验的关键安全终点。DAPT试验中的NNT和NNH为氯吡格雷和普拉格雷的汇总数字。
3. 强化抗栓治疗需要一个动态的管理过程，定期重新评估出血和缺血风险至关重要，是确保患者安全和优化治疗效果的关键步骤。通过个体化、灵活的治疗策略，可以更好地管理患者的治疗风险，提高治疗成功率。
4. 对于接受PCI治疗的高缺血且非高出血的CCS患者，在完成1~6个月的DAPT治疗后，经个体化评估，如适用即可启动DPI方案（图1）。
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图1. 接受PCI治疗的CCS患者的抗血栓治疗
CCS：慢性冠脉综合征；CYP2C19：细胞色素P450 2C19；DAPT：双联抗血小板治疗；mo.：月；OAC：口服抗凝药；od.：每日一次；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PRECISE-DAPT：预测接受支架植入术及后续双联抗血小板治疗患者的出血并发症；a接受高血栓风险支架植入术的CCS患者（例如复杂左主干病变、双支架分叉病变、支架植入效果欠佳、既往支架内血栓形成、先前已知的CYP2C19*2/3基因多态性），可以考虑在第一个月以及长达3~6个月的时间里，使用普拉格雷或替格瑞洛（联合阿司匹林）替代氯吡格雷。b对于年龄≥75岁或体重＜60 kg的患者，普拉格雷的剂量为5 mg，每日1次。出血风险标准依据PRECISE-DAPT或ARC-HBR。
三、新指南明确：DPI是唯一降低全因死亡的强化抗栓方案，并强调DPI在心衰（HF）人群的使用
COMPASS研究数据表明，DPI是唯一被证实能够降低CCS患者全因死亡风险的强化抗栓治疗方案。这一点在上版CCS指南的基础上得到了进一步确认和加强。同时，新版指南也指出，对于心力衰竭的患者，尤其是那些窦性心律伴左心室射血分数（LVEF）>40%，处于卒中高风险且出血风险低时，可使用低剂量的利伐沙班以降低MACE事件。既往研究显示心衰患者无论是否合并房颤，其卒中风险都显著增加，隐性脑梗死发生率可高达20%~35%[4]。甚至卒中发生率与未接受抗凝治疗的房颤患者相似，远高于一般人群的卒中发生率[5]。这可能与心衰患者心功能下降影响血流动力学不稳定，血小板活化及凝血因子生成增加，更容易形成血栓有关；也可能由于心衰患者常合并与卒中相同危险因素的基础疾病，如糖尿病、高血压等，这也大大增加了心衰患者卒中风险[4]。但抗凝治疗在非房颤心衰患者中降低卒中风险的治疗证据较少。COMPASS研究证实了DPI在降低非房颤CAD患者卒中风险方面的显著结果。在卒中高风险患者中，DPI方案较阿司匹林可进一步降低缺血性卒中和MACE风险，且不增加颅内出血、致死性出血及重要器官出血；即使在发生缺血性卒中的患者中，DPI治疗组的出血转化风险也更低[6]。这一结果填补了动脉粥样硬化性卒中现有治疗中抗凝药物不可用的空白。目前Ⅺa因子抑制剂等新一类抗凝药物也在积极探索用于缺血性卒中治疗的可能性，相关研究如OCEANIC-STROKE研究（NCT05686070）等正在进行中。四、个体化抗栓治疗，多部指南共同推荐，DPI方案成为优选方案之一
2024 ESC外周动脉和主动脉疾病（PAAD）管理指南[7]指出在外周动脉疾病（PAD）患者中，由于心血管疾病（CV）风险增加，及时的早期诊断、预防措施和强有力的心血管风险因素（CVRF）控制至关重要，即使是无症状的病例也不例外。DPI方案也被推荐用于PAD术后及稳定期PAD人群的二级预防治疗。也基于COMPASS亚组结果，ESC提出在稳定的CAD患者中识别PAD可能是有利的讨论，期待更多临床数据来证实DPI方案在CCS合并PAD人群的获益。随着风险因素预测模型和冠状动脉计算机断层血管造影（CTA）技术的不断进步，个体化评估缺血风险的方法也在持续优化，近年来的国际心脏病学指南在冠心病的抗栓治疗建议上越来越趋向于个体化原则。除了该指南和2024 ESC PAAD管理指南[7]推荐了DPI的抗栓治疗方案，《泛血管疾病抗栓治疗中国专家共识（2024版）》[8]、《2023 AHA/ACC CCD指南》[8]和2023年《ESC CAD抗栓治疗共识》[10]均有推荐，对于高缺血风险且非高出血风险的CCD/CCS患者，应考虑DPI（即利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林）或DAPT延长方案以强化抗栓效果。其中，DPI方案尤其适用于合并全身多系统复杂CCD/CCS患者（如合并糖尿病、外周动脉疾病、多血管疾病或脑卒中）或既往有心肌梗死病史者。表5. 2024 ESC PAAD指南抗栓治疗推荐![]()
bid：每日两次；od：每日一次；PVD：多血管疾病2024年ESC CCS新版指南的更新，标志着我们在CCS管理上迈出了坚实的一步。通过强调个性化抗栓方案的重要性，有望在未来几年内看到心脑血管事件的显著减少。让我们共同期待这些新理念和新策略在临床实践中的广泛应用，以期为患者带来更多福祉。
1. Vrints C, et al. European Heart Journal, 2024, 00: 1-123.2.European Heart Journal (2024) 00, 1–12.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae1773. Tan JWC, et al. Eur Cardiol. 2021 Jun 18; 16: e26.4. Melgaard L, Gorst-Rasmussen A, Lane DA, Rasmussen LH, Larsen TB, Lip GY. Assessment of the CHA2DS2-VASc Score in Predicting Ischemic Stroke, Thromboembolism, and Death in Patients With Heart Failure With and Without Atrial Fibrillation.?JAMA. 2015;314(10):1030-1038. doi:10.1001/jama.2015.107255. Witt BJ, Gami AS, Ballman KV, et al. The incidence of ischemic stroke in chronic heart failure: a meta-analysis. J Card Fail. 2007;13(6):489-496. doi:10.1016/j.cardfail.2007.01.0096. Sharma M, et al. Circulation. 2019; 139(9): 1134-1145.7. European Heart Journal (2024) 00, 1–163,https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae1798. 中国医师协会心血管内科医师分会. 中华医学杂志. 2024; 104(12): 906-923.9. Virani SS, et al. Circulation. 2023; 148(9): e9-e119.10.Valgimigli M, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023; 9(5): 462-496.
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