全球老龄化进程的加剧，让人们对阿尔茨海默病（AD）不再陌生。据统计，目前我国有超千万人患有阿尔茨海默病[1]，社会经济成本昂贵。多年来历经初期探索、瓶颈和破茧突破，终于新型「特洛伊木马」疗法横空出世（特异清除疾病相关 Tau 蛋白聚集体，并阻止聚集体形成），陆续登上 Cell 和 Science[2-3]！共同揭开精准治疗 AD 的奥秘……
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一. 阿尔茨海默病与蛋白聚集体：相爱相杀
AD 属于神经退行性疾病的一种，严重影响大脑思维、认知与记忆功能，对家庭和社会产生了深远和严重的负担。众所周知，在 AD 患者的大脑神经元中，存在两种错误折叠并聚集的蛋白质：β-淀粉样蛋白（Aβ）和 Tau 蛋白。这两种蛋白聚集体是 AD 患者诊断标志物，同时也被认为是推动 AD 发展的关键凶手，因此靶向清除这些蛋白是 AD 治疗开发的重要策略。
二. 靶向清除蛋白聚集：探索与瓶颈
淀粉样蛋白聚集体（Aβ）在脑细胞之间的间隙中形成，目前抗体疗法取得初步成效。FDA 先后于 2023 年和 2024 年 7 月批准两款治疗早期阿尔茨海默病的单抗药物：仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab），靶向 Aβ。单抗能够减少大脑中的淀粉样 β 斑块，进而减缓患者认知能力的减退，延缓幅度达到 25% 至 35%。药物虽然无法治愈 AD，但能够减缓疾病进程，提高患者的生活质量。
而靶向清除 Tau 蛋白聚集面临一定挑战。高度磷酸化的 Tau 蛋白（p-tau）组成的神经纤维缠结是 AD 的标志性病理之一。Tau 蛋白缠结主要形成于神经细胞内，治疗性抗体难以进入细胞内。而其他靶向细胞内 Tau 蛋白的策略，如反义寡核苷酸（ASO），在早期临床试验中有效减少细胞内 Tau 蛋白，但是它们作用于大脑内所有的 Tau 蛋白，会清除健康的 Tau。如何特异性清除磷酸化的 Tau 蛋白聚集是关键。
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三. 突破瓶颈，新型特洛伊木马疗法：特异清除 Tau 蛋白缠结
近期，剑桥大学的研究人员接连在 Cell 和 Science 发表文章，开发了两种利用 TRIM21 蛋白精准清除 Tau 蛋白聚集体的 AD 新疗法。
1） 捕获 Tau 蛋白聚集体的工具—TRIM21
两篇文章所提到的靶向 Tau 聚集体的新技术均利用了 TRIM21 蛋白，此蛋白在 2010 年由 MRC LMB 的 Leo James 博士实验室发现，最初研究表明其在免疫系统应对病毒入侵过程中发挥重要作用。当病毒入侵机体后，在细胞外机体产生的抗体与病毒结合。这些结合了抗体的病毒进入细胞时，会被 TRIM21 识别并标记为垃圾，进而被细胞内蛋白酶体消灭。2023 年该团队在 Science 发文，利用 TRIM21 蛋白的独特优势，可以用于破坏与阿尔茨海默病相关的 Tau 蛋白聚集物。即将结合病毒的抗体替换为结合 Tau 蛋白的抗体，TRIM21 被重新定向，从而使 Tau 蛋白聚集体被蛋白酶体破坏[4]。值得一提的是，TRIM21 蛋白的「RING」结构域，只有当两个或更多 TRIM21 蛋白质聚集在一起时才会被激活。因此，只有当 TRIM21 蛋白质与相邻的聚集 Tau 蛋白质结合时，才会激活并标记以供破坏。基于此，特洛伊木马疗法被提出并验证。
2）两种靶向 Tau 蛋白的特洛伊木马疗法
Science 报道新型 RING-nanobody 疗法，将结合 Tau 蛋白的纳米抗体与 TRIM21-RING 融合，当 Tau 蛋白形成聚集体时，TRIM21-RING 被激活，从而诱导聚集体降解。
Cell 报道新型 RING-Bait 疗法，将 TRIM21-RING 与 Tau 蛋白本身相连接。连接 RING 的 Tau 蛋白充当诱饵，蛋白聚集体将其纳入，TRIM21 的 RING 也随之被纳入。一旦向聚集体中添加多个「RING-Bait」，它们就会被激活，导致整个聚集体被破坏。
研究人员认为 Tau 蛋白聚集体隐藏在脑细胞内，很难被降解。基于 TRIM21 的新疗法可以直接在细胞内递送，因此可以降解 Tau 蛋白聚集体，还不影响健康的 Tau 蛋白。
图 1. RING-Bait 治疗后 13 小时，细胞内的 Tau 蛋白聚集体显著减少
图 2. RING-Bait 能够改善小鼠的行走能力
在 Tau 蛋白疾病的小鼠模型中，接受 RING-Bait 疗法后，它们的神经退行性疾病症状进展减缓，运动功能得到显著改善。治疗组小鼠的步态得到了显著改善（橙色），而安慰剂组小鼠保持了较差的步态（紫色）。
四. 助力攻克 AD 等神经疾病
特洛伊木马疗法的提出为 AD 等神经疾病的治疗研究提供了新的方向和希望。高效清除磷酸化的 Tau 蛋白是研究阿尔茨海默病治疗策略的关键，未来仍需要科研人员的不断探索，全面攻克 AD 等神经疾病。SignalChem Biotech 已成功开发 Tau-441 及其突变体的多种优质重组蛋白和磷酸化 Tau 蛋白，助力多个实验室进行 AD 检测和治疗技术的开发。比如助力瑞典隆德大学 Kaj Blennow、Oskar Hansson 及其团队十多项研究论文。
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参考文献：
