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原文作者：Elie Dolgin
光声脉冲刺激可能有治疗效果，但有研究者认为目前推广此类设备为时尚早。
神经生物学家Annabelle Singer展示了一款头盔和耳机，能以40赫兹的频率进行可重复声光脉冲。来源：Allison Carter/乔治亚理工学院
每天上午，Joan会躲进她位于马萨诸塞州中部的家中卧室。她放下窗帘，坐在喜欢的扶手椅上，戴上一副特殊的耳机。
在一个小时里，她进入到这种沉浸式视听体验中，节奏性的点击声和闪烁的灯光每秒重复40次。这个设备的目的是为了同步她大脑中特定的电波，即伽马波，以此来对抗痴呆症的影响。“某种程度上这算是放松。”Joan说，她在两年前被诊断出患有早期阿尔茨海默症。“我只是坐着而已。”
经过一年的如此治疗，医学检查显示她的大脑体积保持稳定，记忆测试也显示她的认知能力停止了衰退。
像Joan这样的病例听起来似乎让人难以置信——神经科学家蔡立慧（Li-Huei Tsai）对这些质疑并不陌生。她和麻省理工学院（MIT）的同事们在2016年首次报告了闪烁光线对阿尔茨海默症小鼠模型的有益作用[1]。
许多研究人员对这些结果不以为然。蔡说：“很多人都说结果好得让人难以置信，这不可能是真的。”为了证明这些批评者错了，她意识到她需要临床数据。因此，蔡与MIT的合作者、合成神经生物学家Ed Boyden共同创立了Cognito Therapeutics公司。两年内，他们启动了临床试验，并已在数百人中测试了这一技术。
到目前为止，试验提供了鼓舞人心的证据来显示其神经保护作用，而且没有发现当下治疗阿尔茨海默症的抗体药物所常见的严重副作用，如脑水肿或脑出血。埃默里大学医学院的神经学家, Cognito公司的顾问Allan Levey说：“一切都朝着对的方向发展。”
尽管如此，Levey在该领域已经工作很久，他知道绝大多数有希望的阿尔茨海默症的临床试验最终都失败了，超过98%的中到后期临床试验以失败告终。尽管MIT团队和其他团队的研究继续为这种非传统策略建立坚实的科学基础，但有些团队尚未在小鼠中复制这些结果。
现在，所有的目光都集中在一个包括Joan在内的600多名参与者的大型随机试验上。“我感到乐观，但我也想保持谨慎。”加州大学圣地亚哥分校的精神病学家Fiza Singh说。“当你看到这样一致的数据时，对我而言这是一种信号——有些事情在发生。”
然而，许多人不愿等待进一步验证。一种小型产业已经兴起，推出所谓的“健康产品”，这些设备通过台灯或智能手机应用程序发出闪光灯和点击声，宣称可以改善大脑健康。这引发了部分研究人员的担忧，他们认为这股市场潮流可能跑在了科学前面，并可能对消费者造成伤害。
随着这种治疗方法的热度不断攀升，区分炒作与现实的压力也越来越大。科学家面临的挑战是确认这种方法是否真的有用，而不仅仅是一线希望。
伽马波的引导
阿尔茨海默症的主要特征是β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结在大脑中的积累。人们认为这些蛋白质结构干扰了神经元之间的通讯，导致细胞死亡。然而，早在20世纪90年代，纽约大学医学院的神经科学家Rodolfo Llinás及其同事注意到该病另一个有意思的特征。
在研究神经元活动产生的磁场时，他们发现大脑中一些快波——特别是处于40赫兹的伽马波——在阿尔茨海默症患者中出现了缺陷。这些伽马波对于注意力和记忆等过程至关重要，阿尔茨海默症患者中的伽马波比健康人要弱[2]。
Cognito公司正在测试的设备原型。来源：David L. Ryan/ The Boston Globe via Getty
多年来，其他小组也发现了类似的确证结果。然而直到2016年，通过蔡和Boyden的研究，才出现了逆转这种伽玛波缺陷的可行策略。
MIT的研究人员起初使用一种复杂技术在小鼠大脑中诱导伽马波，该技术涉及对神经元进行基因改造，然后通过头骨植入光纤[1]。随后他们开发了侵入性较小的方法，例如简单的条形灯、迷你音响系统或在动物笼子附近安装振动重低音喇叭。
节奏性的信号通过位于皮层的负责感官信息的区域来调动大脑——这些区域被Cognito公司首席医疗官Ralph Kern称为“感官入口”。然后，伽马信号扩散到更深层的大脑区域，如下丘脑，这些区域在记忆和认知中起关键作用。
随着反复的暴露，大脑产生了同步效应：神经元的放电模式开始与刺激的节奏对齐。突触得到加强，炎症得以减轻。正如MIT团队在2月的报道，40赫兹刺激还激活了小鼠中一种神经清洁机制，脑脊液流经大脑收集分子废物，并通过专门的废物清除通道排出[3]。中国和葡萄牙的一个独立研究团队随后复现了这一发现[4]，波士顿大学的研究人员也表明，视觉闪烁在人体也激活了相同的过程[5]。
Boyden表示：“它有一系列促进健康的效果。”而且几种阿尔茨海默症小鼠模型中的结果都是一致的。“这让我对转化的可能性感到非常兴奋。”
在所有记录的治疗效果中，“还不太清楚是哪些个是疗效关键。”神经生物学家Annabelle Singer表示。她之前作为Boyden实验室的博士后研究员参与了许多早期研究，并在乔治亚理工学院继续研究这一现象。作为Cognito的顾问，Singer对整体效果充满信心。她说：“包括认知区域在内，我们有广泛的神经回路调节。而且这些神经回路在40赫兹的刺激下似乎变得非常活跃。”
同频共振
这种潜在的益处并不局限于阿尔茨海默症。研究人员发现，感官刺激在自闭症、脑卒中、多发性硬化和化疗相关认知障碍等疾病的小鼠模型中也有积极作用。在人类中，初步证据表明其对于儿童失眠和成人难治性癫痫有良好效果【例如参考文献6】，目前正在进行针对抑郁症、帕金森病和头部创伤等疾病的临床试验。
尽管MIT团队和其他科学家已经发表了许多相关论文，但并非所有人都相信这种疗法的效果。去年，两个独立的研究团队——一个由纽约大学的神经科学家György Buzsáki领导[7]，另一个由中国医药大学（中国台湾）的神经科学家赖威达（Ted Weita Lai）领导[8]——描述了他们对阿尔茨海默症小鼠模型中进行光刺激疗法的研究。两个团队都未发现β淀粉样蛋白水平下降。
该技术的支持者指出，这些研究与起初MIT报告的方法不同，可能导致了结果不同。虽然对于有潜力的40赫兹疗法存在经济利益关联，但他们提到了一些独立实验室的确认性研究作为科学验证[例如参考文献9]。然而，Buzsáki和赖都呼吁科学界在解读小鼠数据并将其外推到人类治疗策略时应保持谨慎。
OptoCeutics的EVY灯光通过不同波长交替的脉冲来隐藏其“闪烁”。来源：OptoCeutics
早期的临床试验数据结果令人鼓舞，这很难反驳。南方科技大学的神经生物学家侯圣陶表示：“尽管我们还不完全了解其分子机制，但效果相当明显。”
MIT和埃默里大学的学术研究[10]和Cognito公司资助的试验都发现，1至6个月的治疗，即每天在家进行一小时的40赫兹声光联合刺激，可以提升认知能力、保持脑容量、改善睡眠质量、提高日常活动能力并对大脑免疫功能产生积极影响。
在此类长时间研究中，麻省总医院的神经病学家、蔡立慧实验室的博士后研究员Diane Chan监测了几位轻度阿尔茨海默症患者，他们接受了30个月的每日40赫兹治疗。参与者通过一个架着的光板和音响系统与设备互动，板中央放置一个平板电脑，用户可在每次治疗期间观看视频娱乐。
通常，早期阿尔茨海默症患者在标准神经心理测试中的表现逐年下降，每年都丢失几分。但在Chan的研究中，参与者的测试得分保持稳定。大脑体积也没有萎缩的迹象，血液中一种疾病相关的蛋白质的水平甚至出现了下降趋势。Chan在3月的一个神经退行性疾病国际会议上展示了这些结果。“这些患者战胜了时间的考验。”她说。
在同一会议上，Cognito报告了在使用该公司可穿戴技术进行18个月治疗期间大脑结构和认知功能的相似益处——一些人变得非常依赖每天的这种感官治疗，以至于在研究结束后不愿归还设备，尽管是需要归还的。
“我绝不愿将这个设备从他们手中拿走。”这项试验的研究者、波士顿记忆中心的神经心理学家Paul Solomon说。Joan也在此接受治疗。
发展迅速
目前，Cognito的设备只能通过临床试验获得。然而，一些竞争者已经开始将类似的设备作为整体健康辅助设备推向市场，声称该技术是安全的，个人可以在无需监管批准的情况下体验其潜在的认知益处。
如今有手机应用程序和网站可以让消费者的设备以40赫兹的频率闪烁和发出嗡嗡声。市面上还出售点击音播放器、闪烁灯泡和频闪台灯，价格从50美元到274美元不等。更高科技的产品包括OptoCeutics公司生产的“EVY灯光”，这是一家总部位于哥本哈根和加利福尼亚伯克利的学术衍生公司。该设备大小与鞋盒相当，提供了一种“不可见的频谱闪烁”——通过两组二极管发出不同波长的白光，每组每秒闪烁40次，但两组的闪烁时间错开。
公司创始人发表的证据表明大脑可以被其同步活动，即使光看起来未闪烁[11]。该公司正在赞助一项62人的试验，旨在测试该设备是否可以帮助轻到中度阿尔茨海默症患者。然而，由于试验结果和监管批准可能需要数年，OptoCeutics决定在获得监管许可之前向公众提供其灯箱。花费1999美元，任何人都可以将EVY灯箱带回家。
OptoCeutics公司联合创始人兼首席执行官Mai Nguyen表示：“我们希望能看到它马上对人们产生影响。”她补充道：“对我们而言，益处大于风险。”
正在研发40赫兹技术的还包括多伦多的Vielight公司，该公司有一款1799美元的头戴设备，通过一系列光电二极管发射近红外光刺激头皮的特定位置，另外还有一个二极管夹在鼻孔中向鼻腔照射。有痴呆症患者参与的前导试验显示出了临床潜力的早期迹象。
电刺激技术也可以针对大脑伽马波减少区域提供类似的神经调节。与40赫兹的视听刺激不同，电刺激还适于听力受损、视力问题或其他感官障碍的群体。意大利布雷西亚大学的神经病学家Barbara Borroni指出，电刺激方法的应用范围应该更广泛。
一些研究团队甚至正在将40赫兹的刺激与音乐疗法结合使用。例如，在日本，一家名为VIE的音乐技术公司正在将40赫兹频率融入空灵音乐中，以使听觉刺激更加愉悦。
在波士顿东北大学，音乐神经科学家Psyche Loui和同事正在试验一个昵称“星际之门”（The Stargate）的设备，这个形似篮球框的设备由康涅狄格州的Oscillo生物科学公司开发。它可以将光与音乐同步，能添加与任何歌曲节奏匹配的节奏性视觉元素，同时发出柔和的闪光以促进伽马频率的大脑活动。
Loui表示，音乐使这种疗法更容易接受。他说：“人们喜欢音乐，他们能接受这些闪光。”
宽松的监管
缺乏监管和质控让包括Chan在内的研究人员感到担忧，她对几种商业设备进行了内部测试，发现它们经常无法持续地提供40赫兹的闪烁。她还警告，在一部分用户中可能会出现头痛等副作用。此外，对于易发作癫痫的人群，闪烁的灯光可能带来严重风险。
阿尔茨海默症协会医学和科学运营主管Heather Snyder表示：“明智消费很重要。”阿尔茨海默症协会是一家位于芝加哥的非营利性研究和倡导组织。
另一个担忧是可能出现的虚假希望和经济剥削，尤其当公司的宣传材料中夸大了疗效时。法国波尔多人口健康研究中心的生物伦理学家和痴呆症研究员Timothy Daly表示：“这确实是一个灰色地带。这是个危险的陡坡，特别是对那些担心自己可能患上阿尔茨海默症的人。”
考虑到这些潜在的陷阱，Cognito首席执行官Christian Howell表示，公司一直在通过“有针对性地建立非常稳固的证据基础”来支持其设备，以期获得市场授权，可能在2026年初。除了一项为期一年、即将于年底结束患者招募的关键随机对照试验外，公司还在进行一项延长试验，让像Joan这样的参与者有机会继续接受长达12个月的治疗。
Joan毫不犹豫地选择继续参与。她和结婚51年的丈夫Art将她病情稳定归功于使用了Cognito设备，这让Joan能保持较高的生活独立性。“这真是上天的恩赐。”Art说：“如果它能让一切保持现状，我们就能像现在这样安度余生。”
参考文献：
1. Iaccarino, H. F. et al. Nature 540, 230–235 (2016).
2. Ribary, U. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 11037–11041 (1991).
3. Murdock, M. H. et al. Nature 627, 149–156 (2024).
4. Sun, X. et al. Cell Discov. 10, 81 (2024).
5. Williams, S. D. et al. PLoS Biol. 21, e3002035 (2023).
6. Blanpain, L. T. et al. Nature Commun. 15, 3156 (2024).
7. Soula, M. et al. Nature Neurosci. 26, 570–578 (2023).
8. Yang, Y. L. & Lai, T. W. eNeuro 10, ENEURO.0189-23.2023 (2023).
9. Park, S.-S. et al. J. Appl. Physiol. 132, 1054–1068 (2022).
10. Chan, D. et al. PLoS ONE 17, e0278412 (2022).
11. Agger, M. P. et al. J. Alzheimers Dis. 88, 335–344 (2022).
原文以Can flashing lights stall Alzheimer’s? What the science shows标题发表在2024年10月2日《自然》的新闻特写版块上
© nature
Doi: 10.1038/d41586-024-03147-1
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