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我们很容易从外表上看出，同样年龄的人，衰老程度不一定相同。为了更准确地评估一个人真正的生物学年龄，近年来研究者开发了衡量和评估衰老的新方法，利用多种分析手段鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，作为衰老生物标志物。
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作为人体最重要的器官，大脑也会衰老，出现各种认知功能障碍。像人们熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，最重要的风险因素之一就是大脑衰老。那么，我们怎么衡量和评估大脑的衰老程度呢？有什么方法可以知道自己的大脑衰老速度是偏快还是偏慢呢？
在近日发表于《自然-衰老》（Nature Aging）的一项研究中，由复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授合作领衔的研究团队，在血液中鉴定出了13种蛋白质与大脑衰老密切相关，可以用来推断大脑的生理年龄以及健康状况。而根据这些大脑衰老关联蛋白质的波动变化，研究人员发现，大脑会在特定年龄阶段经历“断崖式衰老”。
据程炜研究员介绍，为了全面反映大脑的生物学衰老状态，这项新研究采用数据驱动的方式，首先构建出了量化大脑衰老进程的时钟模型。为此，研究人员利用英国生物银行数据库（UK Biobank）队列中1万多名健康成年受试者的多模态脑影像数据（包括结构磁共振、功能磁共振、磁敏感和弥散张量成像等），通过人工智能算法创建了一个模型，根据大脑的体积、表面积、白质分布等特征来估算一个人的“脑龄”。相比传统的实际年龄，大脑衰老时钟模型能够更准确地反映大脑的生物学衰老过程。
▲课题研究思路（图片来源：研究团队提供）
接着，研究人员将大脑衰老时钟模型与大规模血浆蛋白质组学数据结合，分析了英国生物银行数据库中近5000人的血浆蛋白质，寻找与大脑衰老密切相关的关键生物标志物。在纳入分析的2920种血浆蛋白中，研究人员最终确定了13种蛋白质与大脑衰老过快或大脑年龄偏轻有关，例如较高水平的Brevican（BCAN）与大脑衰老较慢有关。
▲大脑衰老时钟模型及2920种血浆蛋白质与其的关联（图片来源：研究团队提供）
血浆蛋白质水平与脑结构的相关性分析显示，BCAN和KLK6与额叶、颞叶、海马等多个皮层和皮层下结构存在显著关联，而GFAP主要与白质高信号体积及白质纤维束结构相关。
这些血浆蛋白质还与新发全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、抑郁等脑疾病的风险存在显著关联。其中BCAN浓度每增加1个标准差，全因痴呆风险降低39%，阿尔茨海默病风险降低38%，脑卒中风险降低29%。
▲大脑衰老相关蛋白与新发脑疾病的生存分析（图片来源：研究团队提供）
而新研究最重要的发现则是这些大脑衰老时钟关联蛋白的变化轨迹。其中近三分之一的蛋白质在脑衰老过程中呈现非线性的变化模式，其水平在脑衰老早期即出现显著改变，并代表细胞外基质组成、失巢凋亡、细胞-细胞黏附等生物学功能。
综合这些复杂的非线性变化轨迹来看，这一系列血浆蛋白质的水平在三个时间点存在变化高峰：脑龄57、70和78岁时。换句话说，这可能是“大脑断崖式衰老”的时间点。其中，57岁的高峰主要与代谢过程和精神健康特征有关；70岁时，脑结构和痴呆及卒中等脑疾病关联的蛋白质变化最为显著；而78岁的变化高峰与炎症信号通路有关。
▲大脑衰老过程中差异表达血浆蛋白质高峰及其生物学功能（图片来源：研究团队提供）
研究共同通讯作者、复旦大学附属华山医院郁金泰教授指出：我们的研究发现，脑龄57、70和78岁是大脑功能急剧下降的关键节点，而特定蛋白质的急剧变化可能是脑功能快速退化的关键驱动因素，这一发现为理解脑衰老的分子机制提供了重要的科学依据，也为脑衰老相关疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，不仅有助于实现神经退行性疾病的早期诊断与精准干预，还为制定改善群体脑健康的策略和推动公共卫生干预提供了重要参考。
或许我们难以避免大脑的衰老，但研究人员认为，这些发现可以帮助我们更好地监测和预防脑衰老，从而改善生活质量。例如未来通过简单的外周血检测，我们或许能够预测自己的“脑龄”，通过分析血液中的特定标志物，发现脑衰老的早期信号，并量身定制预防和干预计划，如规律运动、均衡饮食、优质睡眠以及良好的压力管理等，实现健康脑衰老，提升老年生活质量。
复旦大学附属华山医院博士生柳伟仕为本文第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授为论文共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。
参考资料：
[1] Wei-Shi Liu et al., Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nature Aging (2024) DOI: 10.1038/s43587-024-00753-6
[2] How fast is your brain ageing? Proteins in blood offer clues. Retrieved Dec. 12, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-04055-0
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