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《自然》：一个被长期忽视的因素，对乳腺癌治疗效果有重要影响

学术   2024-12-10 08:02   上海  

▎药明康德内容团队编辑  


每个成年女性的日常生活都会受到月经周期的影响，然而在医学实践中，药物的治疗效果是否会、如何会受到月经周期的影响，却是一个长期存在的盲点。为了避免激素变化对实验结果一致性的影响，生物医学研究往往集中在以男性受试者和雄性动物为主的模型上，因此对于药物在女性体内的作用，目前人们的理解是相当不足的。

在近期发表于顶尖学术期刊《自然》的一项研究中，终于有科学家注意到了这一盲点。来自荷兰癌症研究所和比利时鲁汶VIB-KU癌症生物学中心的一支研究团队指出，月经周期的不同时间段对乳腺癌化疗的有效性有重要影响，未来的临床研究应利用最佳治疗开始时机来增强化疗效果。


乳腺癌是全球第二大高发癌症，在全球绝大多数国家也是最常见女性癌症。在治疗乳腺癌的过程中，化疗是一种常用手段，比如术前的新辅助化疗可以帮助局部晚期乳腺癌患者消除微转移、缩小肿瘤、降低分期，从而增加保乳的可能性。然而，新辅助化疗的有效性却高度因人而异，即便是相同分子学或病理亚型的乳腺癌肿瘤，对化疗的反应也各不相同，原因令人不解。

图片来源：123RF


在这项新研究中，科学家们分别通过小鼠模型和临床数据分析证明，在月经周期的不同时间段开始实施化疗，乳腺癌肿瘤细胞对化疗的敏感性是不同的。在这个周期中存在一个敏感阶段，此时启动第一剂化疗，可以让药物杀死更多的癌细胞。

具体来说，研究人员首先构建了多种乳腺癌模型小鼠，比较了从不同时间点实施治疗，癌细胞对化疗的反应。与人类女性的月经周期一样，雌性小鼠也有激素波动的发情周期，为4~6天。在其中的发情期（oestrus stage），伴随着雌激素水平逐渐升高，子宫、乳腺等组织发生重塑，为可能的受孕做准备，可对应于人类月经周期中的卵泡期；如果没有受孕，小鼠接下来就会经历发情间期（dioestrus stage），可对应于人类月经周期中的黄体期。

▲小鼠在发情期和发情间期，其乳腺组织的形态发生明显变化（图片来源：参考资料[2]）

在实验中，研究人员就分别在肿瘤小鼠的动情期和动情间期给它们开始化疗，通过标记肿瘤细胞并分析细胞死亡水平发现，无论是从短期单次治疗还是多次长期治疗效果来看，在发情期开始化疗都显现出更好的肿瘤杀伤效果，相反在动情间期开始化疗，会降低对疗法的敏感性。

▲相比在发情间期开始化疗，在发情期开始第一次化疗，肿瘤对药物的敏感性更强（图片来源：参考资料[1]）

研究人员又进一步分析了荷兰绝经前女性参与乳腺癌试验的一组数据。由于过去的临床试验并没有专门记录这些患者在开始化疗时处于月经周期的什么阶段，研究人员选取了治疗前5天内刚好有血清激素水平检测结果的患者，根据她们的孕激素水平评估月经周期状态。尽管人数不多（仅55名），但观察到的趋势与小鼠模型中的发现非常类似：与黄体酮（主要的孕激素）低期的患者相比，在黄体酮高峰期开始新辅助化疗的患者普遍效果较差，肿瘤缩小率显著降低。

▲在黄体酮高峰期开始新辅助化疗的乳腺癌患者，效果相对不佳（图片来源：参考资料[1]）

基于这些发现，研究人员建议，未来需要开展更大规律的临床研究来确认月经周期的哪个阶段可以更好地提高乳腺癌化疗效果。

论文中，作者还从机制上解释了月经周期影响化疗敏感性的原因。他们发现，在生理周期过程中发生的全身性（如体温和血管的变化）和局部性变化（如乳腺组织的变化）都会对化疗效果产生影响，包括癌细胞更容易在小鼠动情间期发生上皮到间质的转化，从而增加对化疗的耐药性；肿瘤血管在动情间期变窄，可能阻碍化疗药物投送到肿瘤内部。此外，免疫细胞的变化也值得关注：在动情间期开始化疗，会造成巨噬细胞持续升高，是诱导化疗耐药的重要因素。

在论文的最后，研究作者强调了未来把月经周期纳入临床研究考虑的重要性。他们指出：“尽管女性的生理机能在月经周期中发生了很大变化，但疗法尚未针对这些波动的生理变化做出广泛的调整或优化。”在全世界范围内，被诊断出乳腺癌的女性中超过30%是绝经前女性，基于月经周期制定治疗方案，增强患者对疗法的敏感性，对于这部分患者来说尤为重要。

而乳腺癌以外，还有很多受激素变化或生理节律影响的其他疾病，月经周期与治疗效果之间的相互作用仍然存在很多盲点，亟待研究揭示。


参考资料：
[1] Laura Bornes et al. The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08276-1
[2] Does the menstrual cycle influence the effect of chemotherapy? Retrieved Dec. 9, 2024 from https://www.nki.nl/news-events/news/does-the-menstrual-cycle-influence-the-effect-of-chemotherapy/

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