被誉为“能量工厂”的线粒体可以通过氧化磷酸化过程产生ATP，为细胞组织功能提供能量基础。大脑作为一个高度复杂的器官，负责了感觉、认知、记忆等各类重要功能，因此需要大量能量来支持其中的神经元活动，这也使神经元的线粒体及能量调控过程变得极为重要。想象一下当你在超市买东西，人流剧增的情况下，超市会马上多开放几个收银通道加速顾客买单。相对应的，神经元在面临信息量激增时，也需要增加线粒体工作来提供更多的能量供应，而通过一种低能耗且高效的方式来实现信息的并行处理，是维护大脑正常运转的关键。此外，大脑能量调控能力会随着衰老而减弱，并且与神经退行性疾病风险增加相关。因此揭晓大脑调控的能量调节机制，对于理解衰老相关疾病也有着重要帮助，甚至能为模拟大脑工作的人工智能提供全新的改进启示。12月20日，来自浙江大学脑科学与脑医学院马欢教授团队在《科学》杂志发表论文，揭开了大脑生物能量可塑性的秘密。研究发现神经元兴奋可以增加线粒体基因的转录，以此来提升神经元的能量供应，并且这一过程会随着个体年龄的增长而减弱。当在衰老小鼠中恢复神经元兴奋与线粒体转录之间的联系，可以有效改善小鼠的记忆功能，这也展示了一种逆转衰老相关认知衰退的潜在策略。线粒体除了能产生能量还有一个独特的特征，它是一个拥有自身基因组的细胞器，线粒体的基因转录对能量生成过程不可或缺。而对于神经元来说，过往研究已经知道它们会通过神经元活动调控细胞核基因转录来维持神经元可塑性。既然线粒体也拥有基因，神经元是否也能调控线粒体的基因转录呢？新研究发现这种调控是同样存在的，这项机制被称作兴奋-线粒体基因转录偶联（E-TCmito）。随着神经活动增加，它会诱导钙离子涌入线粒体，这一过程会受到线粒体内部的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMK II）调控。此外，线粒体内部的钙离子水平上升，还会使钙反应转录因子CREBmito产生响应，并结合到线粒体基因组上，驱动线粒体基因转录。当研究人员尝试抑制CREBmito时，会显著抑制兴奋性突触的活动，并且减少突触中的ATP水平。马欢教授表示：“过去功能研究认为在神经细胞的功能中，CREB会在细胞核起作用，而CaMK II会在突触起作用。现在新研究打破了这一认知，发现两者会同时在线粒体起作用，而且非常重要。”作者指出，E-TCmito过程对于神经活动中的线粒体发生和质量控制至关重要，这种能量的动态调控会帮助神经元维持稳态，支持学习记忆功能。▲神经元兴奋可以增加线粒体基因的转录，以此来提升神经元的能量供应（图片来源：研究团队提供）在小鼠模型中，研究者发现随着小鼠的衰老，它们的认知功能是逐渐衰退的，而与此同时E-TCmito过程的效率也会变得低下，比如线粒体的钙流入会逐渐减弱。于是他们开始尝试对E-TCmito过程进行操控，看会如何影响小鼠神经元活动的能量供给和认知功能。实验结果显示，抑制小鼠的E-TCmito会导致它们的学习能力受损，而长时间地增强E-TCmito过程可以反过来恢复线粒体基因的表达，提升大脑的能量供给从而帮助小鼠增强学习记忆。这也表明这很可能是一种潜在恢复大脑衰老相关认知衰退的方式。▲研究发现CaMK II和CREB会同时在线粒体起作用，而且非常重要（图片来源：研究团队提供）除了抵抗大脑衰老，研究者还提到新研究有望为人工智能提供潜在发展思路。人工智能的约束条件之一便是电力和能源短缺，马欢教授指出，揭示生命体这种基本的信号偶联机制，可能是理解大脑能高效低耗并行处理复杂信息的关键，可以为人工智能在增强信息处理能力的同时减少能耗提供新的启示和发展方向。浙江大学脑科学与脑医学院马欢教授课题组的李雯雯副研究员（附属精神卫生中心）和李加瑞博士研究生是论文的共同第一作者，马欢教授是唯一通讯作者。除了胡海岚教授和李涛教授等论文共同作者，该研究还得到了段树民院士和陈佺教授等科学家的支持和帮助，工作主要由国家自然科学基金重点项目和科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等资助完成。
教育部长江学者马欢教授是浙江大学医药学部学术委员会常任委员、脑科学与脑医学院学术委员会主任，近年来围绕神经可塑性和学习记忆，作为通讯作者在Science 2024、Cell 2014、Cell 2012、Neuron 2021、Cell Reports 2022、Cell Reports 2021、Journal of Neuroscience 2023和Nature Communications 2018等知名期刊发表研究论文多篇，应邀为Nature Reviews Neuroscience 2023，Trends in Neuroscience 2024等权威期刊撰写综述和评论。李雯雯副研究员在马欢课题组完成博士后训练，期间在Science等期刊发表论文多篇并作为负责人获得国自然等基金支持。由于课题开展需要，马欢教授团队现开放3个博士后职位，为每位新入站的博士后提供15万元的科研经费用于课题的自由探索，在站期间工资在30-45万之间。课题组气氛融洽，技术完备，人才梯度完整，对博士后的个人发展全力支持，博士后中已有11位在站期间位作为负责人获得国家自然青年或面上基金的资助，已出站的博士后均在高校或企业及医院找到正式教职或研究职位。
联系方式：mah@zju.edu.cn
课题组网址：https://person.zju.edu.cn/mah
[1] Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp6547本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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