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颅咽管瘤（craniopharyngioma）的治疗是神经内分泌领域的重大挑战。这种肿瘤的生长位置特殊，好发于下丘脑-垂体轴。由于下丘脑和第三脑室受到压迫，患者可能出现严重的内分泌和代谢紊乱，如生长停滞、肥胖症和糖尿病等，严重影响生活质量，甚至危及生命。目前颅咽管瘤的治疗缺乏理想的特异性化疗药物，手术切除和放射治疗是主要手段，但高复发率及术后复杂并发症的存在使患者的预后不甚理想。
本周，《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）期刊在线发表的一项新研究，系统揭示了颅咽管瘤的发生与生长机制，并为这一疑难肿瘤的治疗探索出全新方向。
研究作者指出：“颅咽管瘤的研究长期受到缺乏合适模型的限制。这一突破性的工作为深入研究颅咽管瘤的发生机制和寻找新的治疗策略奠定了坚实基础。”
▲构建高度模拟人类颅咽管瘤特征的小鼠模型（图片来源：研究团队提供）
随后，研究团队应用高通量药物筛选技术，从3100多种化合物中找到了74种具有显著抗肿瘤活性的候选化合物。其中，苯磺酸左氨氯地平（SAB）引起了研究团队的关注。
苯磺酸左氨氯地平是一种钙离子通道阻滞剂，常用于治疗高血压。而在颅咽管瘤小鼠模型及患者来源的异种移植（PDX）模型中的验证结果显示，SAB能够通过阻断肿瘤细胞的钙信号传递，从而显著降低神经元到肿瘤的化学信号传递，进而抑制肿瘤生长。
▲高通量药物筛选鉴定出包括SAB在内的一系列具有潜在临床应用价值的抗肿瘤化合物（图片来源：研究团队提供）
后续的实验还进一步揭示了神经元与肿瘤细胞相互作用在颅咽管瘤发生与发展中的关键作用。研究作者发现，颅咽管瘤通过与下丘脑内分泌神经元形成突触连接，实现了对神经信号的“劫持”，以促进肿瘤的生长。通过化学遗传学技术，研究人员调控了下丘脑内分泌神经元的活动状态，发现神经元活跃度与肿瘤的增殖呈双向调节关系：神经元活动增强时，肿瘤生长显著加速；而神经元活动受到抑制时，肿瘤增长速度显著降低。
▲颅咽管瘤的神经调控机制（图片来源：研究团队提供）
总结来说，这项新研究通过构建精准的动物模型并开展大规模高通量药物筛选，成功鉴定出了包括苯磺酸左氨氯地平在内的一系列具有潜在临床应用价值的抗肿瘤化合物。结合神经调控研究，该研究深化了对颅咽管瘤生长机制的理解，相关发现不仅为颅咽管瘤的治疗开辟了全新的药物开发方向，也为探索其他类型脑肿瘤的治疗策略提供了重要的研究基础。
中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员、北京生命科学研究所齐湘兵研究员、北京天坛医院桂松柏主任和北京儿童医院吴迪主任为本文的通讯作者。
参考资料：
[1] Si Li et al., Modeling craniopharyngioma for drug screening reveals a neuronal mechanism for tumor growth. Science Translational Medicine DOI: 10.1126/scitranslmed.adn6763
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