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肿瘤免疫微环境复杂多变，其中的免疫激活细胞和免疫抑制细胞双方持续交战，免疫激活细胞CD8+ T因此逐渐耗竭。调节性T细胞（Treg）、MDSC（髓系来源的抑制细胞）等免疫抑制细胞数量众多、手段多样，是压制CD8+ T细胞杀伤肿瘤的重要力量，往往会阻碍免疫治疗的效果。因此，常规的肿瘤蛋白药物或集中精力于鼓舞免疫激活细胞的士气（如阻断PD-1/L1等抑制通路），不断输送兵源（如细胞因子活化或使用抗体激活T细胞第一、二信号），或直接投放针对免疫抑制细胞的武器，进行大规模杀伤（使用抗体清除或阻断免疫抑制细胞向肿瘤的迁移）。
那么，能不能有一种方法，既减少Treg细胞的免疫抑制作用，同时又将补给和兵源精确投送给肿瘤内的免疫激活细胞CD8+ T呢？日前，清华大学傅阳心教授团队和中国科学院生物物理研究所彭华研究员（现广州国家实验室研究员）团队合作，构建了一款双功能融合蛋白，实现了这一目标。研究成果日前发表于Nature Biomedical Engineering期刊。
这款双功能融合蛋白首先选择了4-1BB作为肿瘤内Treg的靶点，4-1BB在肿瘤内Treg细胞上具有表达高、特异性强的特点。利用Fc介导的抗体依赖性细胞介导的杀伤作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）功能，使用具有完整功能的Fc介导对Treg进行杀伤。
接着，研究作者利用基质金属蛋白酶（MMP）敏感肽，将IL-15及其受体IL15Rα连接到抗4-1BB抗体的C端，构建出融合蛋白抗-4-1BB-IL-15。IL-15是一种刺激T细胞增殖的细胞因子，当融合蛋白在肿瘤微环境中富集，肿瘤产生的MMP会裂解多肽，释放出IL-15-IL15Rα，从而激活CD8+ T，做到肿瘤内精准投送。
在此过程中，研究人员通过优化肽链的长度，利用抗体Fc片段的蛋白结构阻断IL-15与受体的结合，大大降低了IL-15在外周血中的活性，避免细胞因子在靶向过程中被损耗，也避免了IL-15-IL15Rα引起的副作用。
▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）
小鼠实验验证，通过以上设计构建的融合蛋白可在体内展示出特异性清除肿瘤内Treg细胞、同时激活CD8+ T的双功能特性。
在结直肠癌、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型中，研究人员评估了抗-4-1BB-IL-15的抗肿瘤效果与安全性。实验结果显示，与抗4-1BB抗体和IL-15联合疗法相比，由可裂解肽连接的融合蛋白展示出更强的抗肿瘤反应，全身毒性更低，同时还能降低肿瘤对免疫检查点阻断剂的耐药性。
作者指出，这些积极的临床前结果为下一代融合蛋白药物提供了全新的设计思路，或代表了有效控制晚期转移性肿瘤的新策略。
该研究的通讯作者是清华大学医学院傅阳心教授和中国科学院生物物理所彭华研究员（现广州国家实验室研究员）。清华大学基础医学院博士后蔡月淇和清华大学基础医学院博士研究生韩子龙是本文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金（82250710684）和国家科技重大专项（2018ZX1030140402）的支持。
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