SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色质重塑复合物（SCRC）包含多个亚基，能够参与调控基因转录和染色质结构。研究已经发现SCRC亚基相关基因（SCRGs）的突变或失活与多种肿瘤的发生密切相关，因此SWI/SNF复合物在肿瘤中的作用越来越受到关注。小编今天就和大家分享一篇今年8月发表在Molecular Cancer（IF:27.7/Q1）杂志上题为：Assessment of SWI/SNF chromatin remodeling complex related genes as potential biomarkers and therapeutic targets in pan-cancer的文章，该研究基于TCGA泛癌数据、单细胞测序数据（scRNA-seq）及实验分析全面刻画了SCRGs的表达和突变，同时也分析了SCRGs参与的功能、对免疫浸润的影响、与患者预后的关联及潜在的相关药物。
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研究基于TCGA泛癌多组学数据全面分析了泛癌中SCRGs的表达差异和体细胞变异，同时也探索了其与生物学通路、细胞浸润及药物敏感性的关联。此外，研究还评估了肾透明细胞癌（KIRC）中SCRGs相关的进化趋势、预后和免疫治疗反应特征（图1）。结果研究观察到13种癌症中存在SCRGs表达失调，且与预后密切相关。研究也观察到超过30%的肿瘤患者会发生SCRGs突变，SCRGs也与免疫和转移相关通路密切相关。此外，SCRGs表达也与免疫评分及基质评分呈正相关，与肿瘤纯度呈负相关。后续研究识别了三种潜在靶向SCRGs的药物。通过scRNA-seq分析研究观察到KIRC恶性细胞进展过程中存在SCRC富集及免疫细胞通讯频率下降。最后研究基于SCRGs构建了KIRC的预后特征，并通过qRT-PCR和CCK-8实验验证了预后特征基因的异常表达以及潜在药物对KIRC的细胞毒性。
1.泛癌中SCRGs相关的表达、遗传、免疫浸润、信号通路及药物反应
文章首先全面分析了泛癌中SCRGs的表达及遗传变异，并分析了其相关的通路、免疫浸润及药物。研究通过分析TCGA泛癌队列的表达数据，观察到SCRGs在13种癌症中表现出表达失调（图2A和B）。此外，研究基于Cox比例风险回归分析发现SCRGs表达与LGG和KIRC等肿瘤的预后相关（图2C）。研究也分析了SCRGs的突变，并观察到突变频率前5的基因为ARID1A、PBRM1、ARID2、SMARCA4和ARID1B（图2D）。通过免疫浸润分析研究也观察到SCRGs的表达与基质评分、免疫评分和ESTIMATE评分呈正相关，而与肿瘤纯度呈负相关（图2E）。此外，SCRG与免疫炎症细胞如CD8 naïve细胞、B细胞和CD4 T细胞呈正相关，而与免疫抑制细胞如巨噬细胞、DC细胞和NK细胞呈负相关（图2F）。研究通过通路富集分析也发现SCRGs与NF-κB、P53通路、IL-2/STAT5信号通路、炎症反应、上皮-间质转化和凋亡等通路的激活，以及氧化磷酸化、G2M检查点和E2F通路的抑制有关（图2G）。研究通过分析SCRGs表达与药物敏感性关联也识别了三种潜在药物（图3）。
2.KIRC中肿瘤细胞的进化和SCRGs预后特征的构建
上述分析发现KIRC的SCRGs变异数量最高，因此这部分选择KIRC作为代表性肿瘤分析SCRGs与恶性细胞及预后的关联。研究首先分析KIRC的scRNA-seq数据（GSE159115）识别出10个亚群注释为9种细胞类型，并计算SCRGs在恶性细胞中的富集得分（图4A）。接着研究通过伪时序分析观察到KIRC肿瘤细胞进化为三个分支，分别为状态1-3（图4B）。其中状态1的SCRGs富集得分显著高于其他两个分支，而状态3则高于状态2（图4C）。此外，研究也基于KIRC中识别的21个差异表达SCRGs，并通过多因素Cox回归分析筛选了11个SCRGs构建了KIRC预后特征。通过ROC和K-M分析研究观察到该预后特征具有良好的生存预测效能（图4D和E）。接下来研究建立了一个结合特征风险和临床表型的诺莫图以提高KIRC的预测效果（图4F-I）。研究也观察到高风险组患者中LAG3、CTLA4、CD28、PDCD1、LMTK3、CD40和TIGIT免疫检查点水平升高（图4J）。TIDE评分也表明高风险组患者的免疫逃逸更多，免疫治疗反应更差（图4K）。
3.实验验证
文章最后对KIRC预后关键基因及药物进行了实验验证。研究通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）在两种KIRC肿瘤细胞系（786-O和Caki-1）和正常人肾近端小管上皮细胞（HK-2）中评估了从KIRC预后特征中识别的11个预后基因的转录水平。结果观察到与HK-2细胞相比786-O细胞中SMARCC2和SMARCD1保持不变，但在Caki-1细胞中上调。此外，在786-O细胞中观察到四个预后基因（ACTB、BRD9、BCL11A和BCL7B）上调，五个预后基因（SMARCA2、PHF10、ARID1B、BCL7A和SMARCC1）下调（图5A）。此外，研究使用CCK-8测定法评估了两种市售药物的细胞毒性作用，结果发现两种潜在药物均对786-O和Caki-1细胞表现出细胞毒性作用（图5B）。
到这里研究的主要内容就介绍完啦，总结一下文章基于TCGA多组学数据、单细胞数据以及实验在泛癌水平全面刻画了SCRGs的表达、功能及其与免疫微环境的关联，并进一步证明了其具有作为治疗靶点和预后标志物的潜力。文章采用的分析方法及数据都相对经典，小编认为能够发到27+一方面得益于内容丰富、角度全面、逻辑清晰，更为重要的一点也预示着SWI/SNF染色质重塑复合物越来越受到关注，感兴趣的小伙伴可以考虑结合这一热点开展自己的课题。
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