搭多模态的高速列，化临床数据为金叶
5 + 影像学信息解析疾病产生原因
近期发表在Brain（10.6/Q1），题目为“记忆诊断环境中萎缩异质性和进展的可推广数据驱动模型 A generalizable data-driven model of atrophy heterogeneity and progression in memory clinic settings”的文章，通过对AD患者和轻度认知障碍以及认知未受损的参与者的MRI数据进行分析，通过SuStaIn算法揭示两种萎缩亚型。在对两种萎缩亚型的进一步分析中发现，边缘系统萎会增加认知能力下降风险。
背景：
AD除了具有进行性神经退行性外，还具有两种标志蛋白质（淀粉样蛋白β积累和tau蛋白过度磷酸化）。AD 相关萎缩的空间变异性可能来自两个方面：疾病严重程度和典型性。识别萎缩亚型应当适当考虑疾病进展的差异。SuStaIn算法利用聚类和基于事件的建模原理，从横断面生物标志物信息中恢复不同的伪纵向进展序列，即疾病亚型。目前已经将SuStaIn应用于结构MRI体积数据，表明AD萎缩亚型被称为“典型”、“皮质”和“皮质下”或“典型”、“海马保留”和“边缘为主”。尽管AD研究越来越热，但是仍旧有很大的空白，比如说记忆诊所就诊患者中萎缩异质性发生的程度；此外AD潜在疾病改良药物进行的III 期试验的结果是好坏参半。
样本信息：
参与者来自DELCODE队列的认知能力未损害（CU n=285）符合主观认知能力下降（SCD n=342）、轻度认知障碍（MCI n=118）或阿尔兹海默症（DAT n=68）。
材料方法：
液体生物标志物：部分参与者（n=385）的脑脊液。测定p-tau、t-tau、Aβ40和Aβ42，计算Aβ42/Aβ40。没有CSF的样本用血浆中的Aβx-42/Aβx-40替代
神经心理学评估：
认知功能在两个领域进行测量：学习和记忆 (MEM) 以及执行功能和心理处理速度 (EXEC)。
计算差异分数 (MEM-EXEC) 以估计参与者在这些领域的相对损伤，负值反映 MEM 领域的相对损伤，而正值反映 EXEC 领域的相对损伤。
MRI数据：
3T Siements MRI系统；FreeSurfer和ASHS算法获取感兴趣的灰质体积和平均皮质厚度结果。将两者标签体积相加，获得内侧颞叶（MTL）的体积。SuStaIn算法识别萎缩亚型。
复制队列：
瑞典BioFINDER-2队列779名参与者（CU n=283；SCD n=152；MCI n=212；DAT n=132）
结果：
一、横断面MRI识别出两种萎缩亚型
对存在脑萎缩的354名参与者进行亚型识别，共识别两种亚型（图1A和C）。分别为边缘系统占主导地位的亚型和海马保留亚型。前者表现为最初内侧颞叶（MTL）出现异常体积丢失，随后颞叶、顶叶、额叶和最终枕叶的皮质变薄；后者最初表现出额叶、枕叶和顶叶的皮质厚度减少，然后颞叶和最终 MTL 受到萎缩的影响。进一步对识别的萎缩亚型进行分析，发现边缘系统为主亚型在MCI和DAT组中普遍存在；萎缩阴性和海马保留性萎缩在CU和SCD参与者中更为常见（图1B）。SuStaIn分析阶段分布表明两种萎缩亚型的平均维持期在诊断组之间存在差异（图1D），结果表明两种亚型的萎缩阶段都随前区认知障碍的出现而增加。
图1 DELCODE样本中鉴定出两种萎缩亚型
二、萎缩亚型在基线时表现出不同的临床特征
将两种萎缩亚型个体的基线特征与萎缩阴性组进行了比较，发现保留海马的萎缩与较高的教育水平有关；边缘系统为主的萎缩与年龄较大、受教育程度较高、APOE ε4携带者几率较高、Aβ阳性和体液生物标志物中病理水平较高有关（图 2A-E）。在认知层面，边缘系统为主的萎缩与较低的PACC-5和MEM评分以及较低的MEM–EXEC差异评分相关，这表明存在明显的遗忘性认知障碍。
图2 两种萎缩亚型和萎缩阴性组表现出不同的横截面临床特征
三、遗忘性认知衰退在边缘系统萎缩为主的早期阶段发生
使用自然立方条回归估计 SuStaIn 各阶段基线认知分数的伪纵向轨迹，发现边缘系统占主导地位的亚型中，PACC-5、MEM和EXEC分数随着 SuStaIn阶段的增加而下降（图 3A-D）。在SuStaIn各阶段，所有三个认知分数在海马保留性萎缩的前五个SuStaIn阶段都保持相对稳定，然后急剧下降，EXEC分数的下降幅度更大，这导致随着SuStaIn阶段的增加，EXEC域的相对损伤更大。这些伪纵向轨迹与PACC-5评分随时间的观察到的斜率一致（图3E-G）。
图3 跨伪纵向维持阶段和纵向年度评估的认知轨迹可视化
四、早期边缘系统萎缩预示正常老年人临床认知能力下降
为了评估萎缩亚型和阶段在出现明显认知功能障碍之前的预测能力，仅在CU和 SCD参与者中重复了上述分析。两种亚型中，PACC-5评分随时间没有显着变化
。萎缩亚型×时间相互作用的分析表明，PACC-5评分改变与边缘系统为主型萎缩相关，而与海马保留型无关（图 3H-J）。Cox比例风险回归模型显示，边缘系统萎缩为主的患者240周内进展为MCI的风险增加，海马保留型萎缩无此风险（图4A-C）。
图4 认知未受损的受试者和主观认知能力下降的受试者的Kaplan-Meier生存曲线
五、可以通过基线MRI预测未来萎缩亚型
可以对萎缩阴性组通过基线亚型概率进行两种亚型转变的预测。较高的基线血浆神经丝轻链水平增加了进展为保留海马萎缩的概率；较低的基线PACC-5评分显著增加了进展为边缘系统为主的萎缩的概率。
六、在外部队列中发现类似的萎缩亚型
通过对主要DELCODE模型进行从SuStaIn建模，在外部队列数据（BioFINDER-2）中成功复刻了两种萎缩亚型（图 5A）。SuStaIn结果同DELCODE一样，边缘系统为主的萎缩患者的基线情景记忆表现 (ADAS-Cog 延迟回忆) 较低，而海马保留性萎缩患者的注意力和执行功能 (SDMT) 受损更严重；萎缩亚型之间的mPACC评分没有差异；mPACC 评分降低速度依次为边缘系统为主的萎缩型、海马保留萎缩性和萎缩阴性组。
七、不同群体的模型在主体层面具有较高谱普遍性
在各自的另一个队列中对基于DELCODE和BioFINDER-2的模型进行的样本外测试显示出极好的普遍性（图5B-D）。结果说明，所提出的模型不仅适用于内部训练数据，而且还可用于可靠地确定以前未见过的个体的萎缩亚型和阶段。
图5 BioFINDER-2 模型概述以及跨群体的受试者级普遍性测试
补充知识：
1、边缘系统（Limbic System）：大脑的一部分，负责情感、行动、动机、长期记忆和嗅觉。包括多个结构，如海马体、杏仁核、扣带回和下丘脑。
2、海马（Hippocampus）：边缘系统的一个关键结构，主要与记忆形成和空间导航有关。海马体通常是阿尔兹海默症（AD）等痴呆症中早期受累区域，表现为海马萎缩。
3、Aβ40和Aβ42是两种主要的β-淀粉样蛋白片段，在AD的发病机制中起关键作用。Aβ40 和 Aβ42 是由一种称为β-淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）的蛋白质在β-和γ-分泌酶的作用下裂解产生的。Aβ42更容易形成寡聚体和不溶性纤维，在脑内沉积形成β-淀粉样斑块。Aβ40聚集性和毒性较低，在脑脊液和血液中处于较高的浓度水平。Aβ42/Aβ40比值被认为是AD的一个重要生物标志物。
4、颞叶（Temporal lobe）：位于大脑侧面，靠近耳朵区域。颞叶的海马结构在长时记忆和空间记忆中起关键作用。颞叶也与情感反应和面部识别有关。
5、顶叶（Parietal Lobe）：位于大脑的上部，介于额叶和枕叶之间。主要功能是处理体感感觉信息，包括触觉、温度、痛觉等。顶叶在空间感知、方向感和身体协调性方面发挥重要作业。
6、额叶（Frontal Lobe）：位于大脑的前部，额头的后面。主要在执行功能、决策制定、计划和逻辑思维中起重要作用。额叶的布罗卡区与语言产生相关。
7、枕叶（Occipital Lobe）：位于大脑后部。大脑视觉信息处理主要区域。初级视觉皮层位于枕叶。负责接受和解码视网膜的视觉信号。
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