胚胎早期，父母基因组的秘密“斗争”！

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在自然条件下，哺乳动物的单亲胚胎（例如孤雌生殖或孤雄生殖胚胎）无法正常发育成个体。这表明，父母的基因组携带了不同的信息，这对于调节胚胎发育是必要的。基因印记，一种表观遗传机制，解释了亲本起源表达，并阻碍了单亲生殖或孤雄生殖。在哺乳动物中，DNA甲基化依赖的基因印记的破坏与多种生理疾病有关，包括精神和代谢紊乱。 

研究人员利用高通量测序技术，对人类孤雌生殖（PG）和孤雄生殖（AG）胚胎进行了全面的表观基因组测序，包括DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K27me3）和染色质可及性（DHS）等关键表观遗传标记。通过比较父本和母本基因组的表观遗传差异，研究人员深入分析了人类早期胚胎中表观遗传状态的动态变化。 

1.人类早期胚胎中存在大量父本和母本特有的表观遗传状态：研究人员发现，与小鼠胚胎相比，人类胚胎中具有父本和母本特异性表观遗传状态的基因组区域比例更高。这意味着人类早期胚胎中，父本和母本基因组携带的信息存在显著差异，这些差异可能对胚胎发育至关重要。 

2.人类和小鼠早期胚胎中表观遗传状态的保守性：尽管人类和小鼠早期胚胎中表观遗传状态的总体模式存在差异，但母本DNA甲基化和父本H3K27me3与基因抑制的相关性在两种物种中是保守的。这表明，这两种表观遗传标记在调节基因表达方面发挥着重要作用。 

3.人类和小鼠早期胚胎中印记基因的差异：研究人员发现了19个新的印记基因及其相关的种系差异甲基化区域 (gDMRs)。与小鼠不同，人类早期胚胎中没有观察到H3K27me3依赖性印记。

人类早期胚胎中父本和母本表观遗传状态的差异 (Figure 1)🔼

Figure 1b 展示了人类早期胚胎中DNA甲基化、H3K27me3和染色质可及性的总体模式。研究发现，DNA甲基化和H3K27me3通常与染色质抑制相关，而染色质可及性与基因表达相关。

Figure 1c 显示了人类早期胚胎中父本和母本基因组之间差异的表观遗传状态的比例。研究发现，39%和24%的染色质可及性区域在八细胞和囊胚阶段表现出父本和母本特异性信号，19%的H3K27me3标记区域在囊胚阶段表现出父本和母本特异性信号，约20%的基因组区域在人类早期胚胎中表现出父本和母本特异性甲基化。 

Figure 1d 展示了具有父本特异性DNA甲基化和母本特异性H3K27me3信号的基因启动子区域的表观遗传状态和基因表达模式。研究发现，这些基因在囊胚阶段表达水平较低。

人类早期胚胎中父本和母本特异性染色质可及性 (Figure 2)🔼

Figure 2a 显示了人类早期胚胎中父本和母本特异性染色质可及性区域的数量。研究发现，囊胚阶段比八细胞阶段具有更多的父本和母本特异性染色质可及性区域。

Figure 2b 和 2c 展示了八细胞和囊胚阶段具有父本和母本特异性染色质可及性信号的基因启动子区域的染色质可及性信号。研究发现，在囊胚阶段，与八细胞阶段相比，具有父本和母本特异性染色质可及性信号的基因数量显著减少。 

Figure 2d 展示了八细胞和囊胚阶段父本和母本特异性染色质可及性区域中转录因子结合位点的富集情况。研究发现，CTCF结合位点在八细胞和囊胚阶段的父本和母本特异性染色质可及性区域中均富集，而GRHL2和NFYA结合位点主要富集在父本特异性染色质可及性区域中。

人类早期胚胎中父本和母本特异性DNA甲基化 (Figure 3)🔼

Figure 3a 展示了人类和小鼠早期胚胎中DNA甲基化水平的总体模式。研究发现，人类早期胚胎中存在全基因组DNA去甲基化，而小鼠早期胚胎中父本和母本DNA甲基化水平相似。

Figure 3c 展示了具有父本和母本特异性表达的印记基因及其假设的种系印记控制区域 (pICRs) 的特征。研究发现，大多数pICRs在母本基因组中表现出父本特异性高甲基化，并且在囊胚阶段具有父本偏向性染色质可及性信号。

Figure 3d-f 展示了三个印记基因 (THAP3, PCLAF 和 SLC39A11) 的DNA甲基化、染色质可及性和RNA表达模式。研究发现，这些基因在囊胚阶段表现出父本特异性表达，并且在启动子区域具有父本特异性高甲基化和染色质可及性信号。

人类囊胚中父本和母本特异性H3K27me3信号 (Figure 4)🔼

Figure 4a 展示了人类和小鼠早期胚胎中具有父本和母本特异性启动子H3K27me3信号的基因的H3K27me3状态。研究发现，人类早期胚胎中父本特异性H3K27me3信号更为普遍，而小鼠早期胚胎中父本特异性H3K27me3信号较少。

Figure 4b 展示了小鼠和人早期胚胎中GAB1和SFMBT2位点的H3K27me3信号。研究发现，这些基因在小鼠早期胚胎中表现出母本特异性H3K27me3信号，而在人类囊胚中没有观察到类似的信号。

人类和小鼠早期胚胎中同源基因的父本和母本特异性表达 (Figure 5)🔼

Figure 5a 展示了人类和小鼠早期胚胎中同源基因的父本和母本特异性表达模式。研究发现，大多数人类早期胚胎中差异表达的基因在小鼠囊胚阶段表现为双等位基因表达。

Figure 5b 展示了LPIN2基因在人类和小鼠早期胚胎中的父本RNA表达模式。研究发现，LPIN2基因在人类和小鼠囊胚阶段均表现出母本特异性表达。 

Figure 5c 和 5d 比较了人类和小鼠囊胚中具有母本特异性表达、父本特异性表达、双等位基因表达和无表达的基因的启动子CpG密度。研究发现，在人类囊胚中，具有父本特异性表达的基因的启动子CpG密度最高，而在小鼠囊胚中，双等位基因表达的基因的启动子CpG密度最高。

研究意义

1.本研究首次系统地揭示了人类早期胚胎中父母本基因组表观遗传状态的差异,为理解人类早期胚胎发育中的表观遗传调控提供了重要依据。

2.研究发现人类胚胎中具有父母本特异性表观遗传状态的基因组比例大于小鼠,这一发现强调了研究人类特异性表观遗传调控机制的重要性。

3.新发现的印记基因和gDMRs为进一步研究人类基因印记调控机制开辟了新的方向。

4.研究结果表明,尽管人类和小鼠在早期胚胎表观遗传重编程方面存在一些共性,但也有明显的物种特异性差异。这强调了直接研究人类样本的重要性,而不能完全依赖于小鼠模型。

5.本研究为理解人类早期胚胎发育过程中的表观遗传调控提供了新的视角,可能对辅助生殖技术的改进和相关疾病的研究具有潜在的应用价值。 

这项研究不仅增进了我们对人类早期胚胎发育的理解，也为未来的生殖医学和遗传学研究提供了重要的基础。通过比较人类与小鼠的早期胚胎发育，我们可以更好地理解物种间的进化差异，为人类健康和疾病研究开辟新的道路。随着科学技术的不断进步，我们期待未来能够揭开更多关于生命起源和发育的奥秘。如果您对这个话题感兴趣,欢迎在评论区留言讨论!

参考文献

Shenli Yuan, Lei Gao, Wenrong Tao, Jianhong Zhan, Gang Lu, Jingye Zhang, Chuanxin Zhang, Lizhi Yi, Zhenbo Liu, Zhenzhen Hou, Min Dai, Han Zhao, Zi-Jiang Chen, Jiang Liu, Keliang Wu, Allelic reprogramming of chromatin states in human early embryos, National Science Review, Volume 11, Issue 3, March 2024, nwad328, https://doi.org/10.1093/nsr/nwad328