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临床转化一步到位，空间亚群30分拿下！

学术 2024-11-02 06:59 北京

近日美国斯坦福大学研究团队在《Cancer Discovery》（IF=29.7）上发表名为“Spatially segregated macrophage populations predict distinct outcomes in colon cancer”的文章。

5+亚群空间分布动态分析

强势来袭

基于公共数据库中的scRNA-seq，整合Phencycler-Fusion(PCF)空间单细胞蛋白组等的多种空间技术；探讨了巨噬细胞在结直肠、乳腺肿瘤、正常组织中的不同亚群的空间分布及其细胞相互作用，以及它们的空间分布与患者临床结果之间的显著关联。

揭示了五种不同的人类巨噬细胞亚群在健康和疾病组织中的空间分布，这些亚群在不同的空间组织中区域中趋向于保守的生态位，存在于具有保守细胞组成的微环境生态位中；

是不是没想到还能这么用！思路清晰简洁！！好理解，好验证！！临床转化一步到位！

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亮点结论：

IL4I1+ 巨噬细胞：在细胞更新率高的区域吞噬凋亡细胞，并在结肠癌中和预测良好的预后。

SPP1+ 巨噬细胞：在缺氧和坏死的肿瘤区域富集，并在结肠癌中预示着较差的预后。

FOLR2+ 巨噬细胞：一部分嵌入到浆细胞生态位中。

NLRP3+ 巨噬细胞：与中性粒细胞共定位，并在肿瘤中激活炎症体。

一、研究设计和实验方法

旨在揭示不同人类巨噬细胞亚群在乳腺癌和结肠癌中的空间分布及其微环境的细胞组成，以及这些分布如何与临床结果相关。

基于四个公共的单细胞RNA测序(scRNAseq)数据集，涵盖结肠癌和乳腺癌。

通过单细胞RNA测序分析，整合、聚类和比较单核细胞和巨噬细胞的scRNAseq数据，以发现不同巨噬细胞亚群的标记。

通过scRNAseq分析定义了11个转录聚类，区分三种单核细胞、五种肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和三种组织驻留巨噬细胞(TRM)亚群；（图1 A-G）

图1

二、巨噬细胞亚群在肿瘤微环境中的空间分布

旨在探索肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞标记物的空间分布；作者首先研究假设，巨噬细胞不同的亚群标记物的分布可能揭示巨噬细胞在肿瘤发展中的不同功能。

公共数据库中的人类乳腺癌和结肠癌组织单细胞RNA测序数据。使用免疫荧光（IF）和CODEX成像技术来分析巨噬细胞的空间分布。线性混合效应模型用于计算每个检测到的巨噬细胞与其最近肿瘤细胞之间的距离。

发现巨噬细胞亚群在肿瘤微环境中的显著空间分离，其中FOLR2与良性组织相关，而IL4I1、NLRP3和SPP1表达的巨噬细胞则集中在肿瘤细胞附近。（图2 A-G）

通过分析36,041个巨噬细胞跨越60个不同的1.5 mm²组织片段，发现IL4I1+ TAMs、NLRP3+ TAMs和SPP1+ TAMs与肿瘤细胞的距离分别为38.3 μm、47.4 μm和36.4 μm，而FOLR2+ TRMs则位于109 μm远处。（图2 A-G）

图2

三、正常组织中巨噬细胞亚群的空间分布

接下来，作者进一步探索在正常结肠和乳腺组织中，与肿瘤微环境中观察到的相似。基于免疫荧光成像和单细胞分析结果，识别巨噬细胞亚群的空间分布是否保守，并研究这些亚群在正常组织中的特定功能。

在正常结肠粘膜中发现三层不同的组织驻留巨噬细胞（TRM）分布：顶部的IL4I1+ TRMs、中间和下部的FOLR2+ TRMs，以及在结肠粘膜下层的FOLR2+、LYVE1+、MARCO+ TRMs。

在正常乳腺基质中发现两种空间分布的驻留巨噬细胞（TRM）：围绕乳腺小叶和导管的FOLR2+ TRMs（称为lobular TRMs），以及在高度血管化的远端结缔组织中的FOLR2+、LYVE1+、MARCO+ TRMs。（图3 A-F）

这些结果强调在肿瘤微环境中观察到的巨噬细胞分布模式与正常组织中的分布模式之间的相似性。

图3

四、IL4I1 阳性的吞噬巨噬细胞

进一步探究在结肠癌侵袭前沿和正常结肠粘膜中IL4I1 在吞噬作用的巨噬细胞中的作用；

基于免疫荧光染色的结肠癌组织、正常结肠、淋巴结样本，免疫荧光成像，观察 IL4I1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和 FOLR2+ 组织驻留巨噬细胞（TRMs）。

在结肠癌侵袭前沿发现 IL4I1+ TAMs 含有来自肿瘤细胞的凋亡小体。在正常结肠粘膜中，IL4I1+ 巨噬细胞也显示出吞噬作用。

基因集富集分析评估 IL4I1+ TAMs 与吞噬作用相关基因表达的关联。发现与吞噬作用相关的基因在 IL4I1+ TAMs 中显著富集；IL4I1+ TAMs 可能是抗 CD47 和抗 PD-L1 免疫疗法的潜在靶点。（图4 A-K）

这些结果揭示 IL4I1 作为标记具有吞噬作用的巨噬细胞的潜力，并强调这些细胞在肿瘤微环境中的重要作用，以及它们在响应免疫疗法中的潜在价值。

图4

五、CODEX 多路复用成像揭示巨噬细胞微环境的空间细胞相互作用

基于来自结肠癌和乳腺癌患者的 FFPE 组织微阵列（TMA）。CODEX 多路复用成像可视化 36 种蛋白质标记物，识别主要的免疫、上皮和基质细胞类型。

识别巨噬细胞亚群在肿瘤微环境中的分布：识别五种巨噬细胞群体，CD68+ TAMs、SPP1+ TAMs、CD163+ TRMs、FOLR2+ TRMs 和 LYVE1+ TRMs。

揭示巨噬细胞亚群与肿瘤细胞之间的空间关系，以及它们在肿瘤微环境中的分布模式。（图5 A-F）

图5

六、NLRP3+ TAMs 在肿瘤微环境中激活 NLRP3 炎症体

进一步探索 NLRP3+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中是否通过激活 NLRP3 炎症体影响中性粒细胞的浸润，并评估其在结肠癌中的临床意义。

基于人类结肠癌和乳腺癌的 FFPE 组织样本。

免疫组织化学: 用于检测 NLRP3 在 TAMs 中的表达模式。

免疫荧光成像: 用于观察 NLRP3 聚集体（specks）与中性粒细胞浸润的关系。

CosMx SMI 64-plex 蛋白分析: 用于评估 NLRP3+ TAMs 与 SPP1+ TAMs 在炎症相关蛋白表达上的差异。

结果发现NLRP3 在 TAMs 中的表达模式有两种：弥散型和聚集型，后者与中性粒细胞浸润相关。

NLRP3 聚集体的存在与中性粒细胞组织浸润相关联。6 A-H:

NLRP3+ TAMs 表达更高水平的炎症相关蛋白，如 IL-18, ICAM1, IDO1 和 iNOS，而 SPP1+ TAMs 表达更高水平的免疫抑制受体，如 B7-H3, LAG3, TIM3。

这些结果表明 NLRP3+ TAMs 可能通过激活 NLRP3 炎症体在肿瘤炎症和中性粒细胞浸润中发挥作用，而 SPP1+ TAMs 可能在清除低氧肿瘤区域的坏死病变中起作用。

图6

七、IL4I1+ 和 SPP1+ TAMs 在结肠癌预后中的作用

进一步评估 IL4I1+ 和 SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在结肠癌中的丰度与患者临床结果之间的相关性，以确定它们作为预后生物标志物的潜力。

基于135 名结肠癌患者的 254 个结肠癌区域的样本。

免疫荧光（IF）检测 IL4I1 和 SPP1 在结肠癌组织中的表达和共表达；免疫组化（IHC）量化 IL4I1+ 和 SPP1+ TAMs 在结肠癌中的浸润。评估 TAMs 丰度与患者生存率之间的关系。

识别IL4I1+ 和 SPP1+ TAMs 在结肠癌中的分布，以及它们与患者预后的相关性；

发现56% 的细胞为 IL4I1 单阳性，35% 为 SPP1 单阳性，7% 表达 IL4I1 和 SPP1。

高 IL4I1+ TAMs 丰度与结肠癌患者的好预后相关，而高 SPP1+ TAMs 丰度与坏预后相关。图7 A-H

IL4I1+ 和 SPP1+ TAMs 在结肠癌中的不同作用，其中 IL4I1+ TAMs 可能与抗肿瘤免疫反应相关，而 SPP1+ TAMs 可能与肿瘤促进和免疫抑制功能相关。

首次在实体肿瘤中基于蛋白质的证据，显示两种 TAM 群体具有相反的临床结果相关性。

图7

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