咖啡广泛饮用并对健康有益，研究表明它可降低多种疾病风险，如心血管疾病、2型糖尿病和癌症等。咖啡的摄入模式通常为每日饮用或完全不饮用，因此其健康影响的报告较为准确。咖啡的独特化学成分，使其成为研究饮食如何影响肠道微生物组的理想模型。
这项发表在《Nature Microbiology》的研究利用ZOE PREDICT队列及其他研究数据，分析了超过22,000份宏基因组样本，发现咖啡与肠道微生物L. asaccharolyticus之间存在显著关联，并且该菌在含咖啡培养基中生长更好。代谢组学分析显示，咖啡饮用者血浆中的奎宁酸、三甲基吡啶和咖啡因水平更高，这些变化与L. asaccharolyticus的存在相关。研究揭示了肠道微生物在咖啡代谢中的作用，为未来研究饮食与微生物关系提供了基础。
研究通过分析来自多个队列的35,214个宏基因组样本和18,984个公共来源样本（共54,198个样本），揭示了咖啡与肠道微生物群的关系。研究对象涵盖了健康人群、非西方化人群、新生儿、古代微生物组样本、非人灵长类动物，以及35种疾病患者样本（图1a）。约23,115个样本还结合了详细的饮食频率问卷，分析了超过150种食物。
图1. 咖啡消费与人类肠道微生物组之间一致关联
通过随机森林算法，研究发现肠道微生物的种水平基因组组成可以高效预测咖啡摄入量。PREDICT1、PREDICT3 US22A和PREDICT3 UK22A等队列的预测与实际咖啡摄入量的Spearman相关系数超过0.5。此外，在区分饮食摄入量的高低四分位数时，咖啡的预测准确性最高（AUC > 0.8）。相比之下，牛奶、奶油、糖和蜂蜜等咖啡添加物的预测表现显著较低（AUC ~0.55–0.58）。
研究进一步探讨了咖啡与肠道微生物群的关系，通过将个体分为“不饮用”“中等饮用”和“高饮用”三类。使用机器学习（随机森林分类器）分析了肠道微生物组成与咖啡摄入水平之间的联系。结果显示，“高饮用”和“中等饮用”与“不饮用”组有显著差异（中位AUC分别为0.92和0.86），而“中等饮用”和“高饮用”组之间的区分能力较弱（中位AUC为0.63），表明咖啡摄入对微生物群的剂量依赖性较为有限。
图2. L. asaccharolyticus驱动肠道微生物群与咖啡摄入量之间的关联
研究表明，L. asaccharolyticus与咖啡摄入量之间存在显著的正相关。通过对不同队列的SGB（种水平基因组）丰度与咖啡摄入量进行相关性分析，发现291种SGB与咖啡相关（q < 0.001），其中132种SGB的相关性ρ值≥0.05。在控制性别、年龄和BMI的影响后，这一关联性仍然显著。进一步分析显示，这种关联并不完全依赖咖啡因。在控制无咖啡因咖啡和咖啡因咖啡的摄入量后，L. asaccharolyticus仍然表现出显著相关性，且在无咖啡因咖啡中ρ值为0.27。
此外，与L. asaccharolyticus共丰度的SGB群（如Dysosmobacter welbionis 和Clostridiales bacterium SGB15143）仅与咖啡摄入表现出较弱的关联（ρ ≤ 0.05），表明咖啡的促进作用更可能直接影响特定菌种，而非通过生态学关系。总的来说，L. asaccharolyticus是与咖啡（包括无咖啡因咖啡）最强关联的菌种，暗示咖啡对微生物群的作用不仅仅依赖于咖啡因的存在。
咖啡对L. asaccharolyticus的促进作用在体外实验中得到了验证。该菌种在所有队列中的检出率最高且分布均匀（93.5%）。在不饮咖啡的美国群体中，其平均检出率为87.8%，但在适量饮用者中升至95.6%，在大量饮用者中进一步升至97.7%。咖啡的摄入显著增加了L. asaccharolyticus的丰度，其在大量饮用者中的中位丰度是未饮用者的4.5到8倍，而适量饮用者的丰度是未饮用者的3.4到6.4倍（图3a）。
图3. L. asaccharolyticus非常普遍，在咖啡饮用者中平均丰度高出约四倍，体外补充咖啡会刺激其生长
通过体外实验进一步验证了咖啡对该菌种生长的直接促进作用。研究在添加不同类型咖啡（摩卡和速溶）的培养基中培养L. asaccharolyticus，发现无论是否含咖啡因，该菌种在5和10 g/L浓度下的生长均显著增加，平均增长350%（中位增长3.5倍）（图3b）。相比之下，作为对照的E. coli和B. fragilis在相同条件下未表现出显著增长，甚至在高浓度（10 g/L）下出现生长抑制。这表明咖啡对L. asaccharolyticus的直接促进作用可能是其在饮咖啡者肠道中丰度增加的主要原因。
研究显示，L. asaccharolyticus在西方人群中普遍存在。通过分析来自43个国家的54,198个样本，发现其在城市化的西方生活方式人群中的中位检出率为75%，而在农村社会或非西方生活方式人群中的中位检出率仅为2.4%。此外，该菌在新生儿和儿童中的检出率也较低，而在非人灵长类动物和古代人群样本中的检出率更是极其稀少。
图4. L. asaccharolyticus在现代、西方化的成年人群中普遍存在，而在其他地方几乎不存在
在分析与多种疾病相关的微生物组数据时发现，L. asaccharolyticus在西方化人群中的非健康成年人和儿童中仍保持较高的检出率（≥80%）。在分析25种疾病的病例-对照研究数据时，也未发现显著差异，表明该菌种的高检出率与西方生活方式和咖啡消费的广泛关联可能是其普遍存在的主要驱动因素。
L. asaccharolyticus的普遍性与全球咖啡消费量显著相关。在西方化人群中，该菌的检出率在不同国家范围内存在较大差异（40%-97%），且国家层面的咖啡消费量与其检出率之间呈强正相关。这支持了咖啡消费不仅可以促进个体肠道中 L. asaccharolyticus的生长，也可能驱动整个群体的菌种流行程度。
进一步的代谢组分析揭示，咖啡代谢物与L. asaccharolyticus密切相关。对两个队列的血浆代谢组数据分析显示，咖啡代谢途径中的八种代谢物（如咖啡因、三甲黄嘌呤和奎宁酸等）与咖啡摄入量正相关。此外，通过代谢物模块关联分析工具（MACARRoN），发现这些咖啡代谢物与L. asaccharolyticus相关联，并形成包含已知咖啡代谢物及若干未注释特征的模块，进一步支持了两者间的关联。
研究发现，L. asaccharolyticus与咖啡代谢物奎宁酸密切相关。代谢组分析显示，咖啡因和奎宁酸的未注释代谢特征在中高咖啡饮用者中富集，进一步支持了与L. asaccharolyticus的关联。这些特征可能是奎宁酸的衍生物，提示L. asaccharolyticus可能参与咖啡代谢。尽管在转录组分析中发现L. asaccharolyticus的转录活性较低，表明其功能机制尚不明确，但结合代谢组学、宏基因组学和转录组学分析，研究推测奎宁酸代谢路径可能与L. asaccharolyticus的丰富度和功能相关。由于该菌种丰度较低，研究未能充分验证其具体的代谢路径。
总得来说，这项研究通过分析来自美国和英国五个队列的超过22,000个宏基因组数据，探讨了咖啡摄入与肠道微生物群之间的关系。研究发现了咖啡饮用者的肠道微生物群与非饮用者显著不同，且咖啡摄入量对微生物群有影响。115个与咖啡摄入呈正相关的物种（SGBs）中，L. asaccharolyticus显示出最强的关联，其丰度在咖啡饮用者中比非饮用者高出4.5到8倍。此外，通过重新分析成千上万个公共宏基因组数据，研究确认了L. asaccharolyticus与咖啡摄入量的关联。
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