siRNA被用于治疗ATTR淀粉样变性及高胆固醇血症等严重遗传性疾病。然而，人们一直担心它可能会作用于非目标靶点而产生副作用（脱靶效应）。名古屋大学研究生院理学研究科的阿部洋教授（糖锁生命核心研究所统合生命医科学糖锁研究中心教授）、野村浩平博士生等人的研究团队，在与东京大学研究生院新领域创成科学研究科的安成镇博士生、程久美子副教授（研究当时，现特任研究员）的合作研究中，通过在siRNA中引入新分子结构2'-甲酰胺修饰核酸，成功地抑制了脱靶效应。该成果有望推动副作用小、安全可靠的日本国产siRNA药物的开发，研究成果已发表在《Nucleic Acids Research》上。
图1 本研究的概要（供图：名古屋大学）
siRNA根据靶向的基因序列发挥作用。然而，在人类基因中，某些基因会与靶基因有着部分相似的序列。因此，siRNA可能会作用于致病基因以外的正常基因上（脱靶效应）。为减少引起副作用的脱靶效应，开发安全可靠的siRNA药物成为当务之急。
一般认为，当称为siRNA的种子区域的靶标识别位点与非靶向基因结合时，就会发生脱靶效应。因此，研究人员预测可以通过降低种子区域的结合力、即减少双链RNA的稳定性来抑制脱靶效应。
研究表明，引入2'位甲酰胺修饰的RNA显著降低了双链RNA的稳定性。当在siRNA的种子区域引入一个这样的修饰时，和预期的一样成功地抑制了脱靶效应。此时，靶向基因表现出了与未修饰siRNA相同的活性。换言之，通过在siRNA中引入2'-甲酰胺修饰，可以在维持靶向活性的同时，单独抑制脱靶活性。
此次的成果有望成为开发副作用更少的siRNA药物的有力工具，并有望用于安全可靠的siRNA药物的开发。未来两年，研究团队计划通过动物实验以验证其有效性和安全性，并探讨大规模合成的方法，并继续开展siRNA药物的应用研究。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nucleic Acids Research
论文：Synthesis of 2'-formamidonucleoside phosphoramidites for suppressing the seed-based off-target effects of siRNAs
DOI：10.1093/nar/gkae741
