过氧化物酶体是所有真核细胞中必不可少的细胞器,包括哺乳动物、植物和单细胞真核生物。在人体细胞中,过氧化物酶体参与多种代谢反应,包括脂肪酸的氧化、胆汁酸和二十二碳六烯酸(DHA)的合成、活性氧和活性氮(ROS/RNS)的代谢。特别是,脂肪酸的β氧化是所有类型的过氧化物酶体的共同特性。
脂肪酸是一类具有长脂肪链的羧酸。它们不仅是人体重要的膳食燃料来源,也是细胞膜的关键结构成分。脂肪酸可以通过内源性合成或从日常食物中获得。在人体中,游离脂肪酸通常与血液中的白蛋白结合,并被运送到人体的各个组织。在细胞中,脂肪酸首先被酰基辅酶A合成酶激活为酰基辅酶A,然后转运到线粒体或过氧化物酶体中,在那里它们被β-氧化以提供进一步细胞代谢的能量和物质。特别是,超长链脂肪酰基辅酶A (VLCFA-CoA)和支链脂肪酰基辅酶A (BCFA-CoA)通过ATP结合盒(ABC)转运体选择性地转运到过氧化物酶体中,这些转运体包括肾上腺白质营养不良蛋白(ALDP/ABCD1)、ALDP相关蛋白(ALDRP/ABCD2)和70 kDa过氧化物酶体膜蛋白(PMP70/ABCD3)。这三种ABC转运蛋白属于ABCD亚家族,它们利用ATP结合/水解的能量将底物输送到膜上。尽管这些转运蛋白都在过氧化物酶体膜上定位,但它们对底物的偏好不同。ABCD3特异性地转运二羧酸、BCFA、胆汁酸中间体,而ABCD1和ABCD2在底物偏好上部分重叠,它们是饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的辅酶A酯。由于这些转运蛋白具有明显的底物特异性,其功能障碍可引起多种疾病。ABCD1的致病性变异导致X连锁肾上腺脑白质营养不良,这是一种影响肾上腺、脊髓和中枢神经系统的进行性遗传疾病。
ATP结合ABCD3的结构及其与植物酰辅酶A结合ABCD3的结构叠加(图源自Cell Discovery)
最近,五个研究小组独立报道了不同状态下的ABCD1结构,共同阐述了ABCD1完整转运周期,并提供了对其底物特异性的见解。然而,BCFA-CoAs的详细易位途径尚不清楚。因此,需要ABCD3的结构信息,以便更好地了解其特异性底物识别和转运机制,这也将增加对相关人类疾病的认识。
研究展示了通过单粒子低温电子显微镜在两种不同的功能状态下测定的人类ABCD3(以下简称hABCD3)的分子结构:底物结合结构和ATP结合结构,分别位于2.9 Å和3.2 Å。结合定点诱变和底物刺激的ATP酶活性测定,研究数据不仅揭示了ABCD3推动的BCFA-CoA转运循环的两种状态,而且为酰基酸的结合模式提供了生化证据。这些结果揭示了一个涉及多个中间状态的潜在易位周期,这可能也适用于ABCD1/2及其同源物,并揭示了相关人类疾病的发病机制。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00722-8
—END—
内容为【iNature】公众号原创,
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群(16个PI群及64个博士群),同时更具专业专门组建了相关专业群(植物,免疫,细胞,微生物,基因编辑,神经,化学,物理,心血管,肿瘤等群)。温馨提示:进群请备注一下(格式如学校+专业+姓名,如果是PI/教授,请注明是PI/教授,否则就直接默认为在读博士,谢谢)。可以先加小编微信号(love_iNature),或者是长按二维码,添加小编,之后再进相关的群,非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID:13701829856 或邮箱:iNature2020@163.com
觉得本文好看,请点这里!