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端粒长度在细胞衰老和疾病发生中起着至关重要的作用。与正常细胞不同，癌细胞可以通过端粒维持机制来维持端粒稳定性，延长自身存活时间。因此，调节端粒的长度已成为一种有效的癌治疗方法。
2024年9月1日，福州大学杨黄浩、卢春华共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Nanoscale octopus guiding telomere entanglement: An innovative strategy for inducing apoptosis in cancer cells”的研究论文。该研究引入了一种纳米级章鱼状结构，通过诱导端粒的物理缠结有效触发端粒功能障碍。
纳米级章鱼由八臂PEG（8-arm-PEG）组成，修饰细胞穿透肽（TAT）以促进其进入细胞核，并与N-甲基间卟啉IX（NMM）共价结合靶向端粒中存在的G-四链体（G4）。纳米级章鱼的多臂配置能够靶向结合多个G4，物理破坏和缠结众多端粒，从而触发端粒功能障碍。体外和体内实验表明，纳米级章鱼显著抑制癌细胞增殖，通过端粒缠绕诱导细胞凋亡，最终抑制肿瘤生长。该研究为开发创新性抗癌治疗方法提供了新视角，并为靶向端粒提供了潜在治疗选择。
端粒位于染色体的末端，作为保护帽起着至关重要的作用，保护生物体免受DNA降解。在哺乳动物细胞中，这些保护机制呈现出一种独特的G四链体（G4s）结构，由富含鸟嘌呤的重复序列（TTAGGG）组成。通常，细胞中端粒酶活性是适度的，随着连续的细胞分裂，沿染色体臂的端粒逐渐缩短。这个过程一直持续到端粒达到Hayflick极限，即细胞开始衰老并最终发生细胞凋亡的阈值。然而，癌细胞通过各种措施来延缓端粒缩短并保持端粒完整性。通常，癌细胞中端粒酶活性上调，促进端粒的伸长或稳定，从而延长细胞存活期和无限分裂。这种现象使人们将靶向破坏端粒稳定作为一种潜在的抗癌策略，继而抑制癌细胞的无限期存活和不受控增殖。寻求针对性的干预措施来阻断端粒维持是癌症治疗研究的重点，可能会发现新的、更有效的抗癌疗法。当前，已经开发了多种基于端粒的抗癌疗法来解决上述问题，其中一种方法集中在癌细胞亚群的端粒替代延长（ALT）机制上。ALT阳性癌症的治疗干预旨在识别和靶向特定的分子标志物，通过抑制这些靶标特异性杀死ALT阳性癌细胞。在复发的端粒酶阳性肿瘤患者中，ALT的激活可能会对端粒酶抑制剂的治疗产生耐药性，但尚未完全了解耐药性背后的机制，限制了其临床应用。除了ALT，大多数癌细胞都依赖端粒酶的表达来延长其寿命。目前的治疗策略集中在三个方面：靶向人类端粒酶RNA成分（hTR），抑制端粒的延长，以及稳定端粒结构。尽管这些方法潜力巨大，但同样存在较大问题。如靶向hTR的寡核苷酸药物（如N3’→P5’巯基氨基磷酸酯）存在生物利用度问题，降低了其体内治疗效果。此外，能够抑制端粒延伸的核苷类似物（如叠氮胸苷），由于非特异性作用往往在端粒酶阳性和ALT阳性细胞中诱导细胞毒性。5，10，15，20-(四-N-甲基-4-吡啶基)卟啉四甲苯磺酸酯（TMPyP4）等化合物显著抑制端粒酶活性，继而抑制肿瘤生长。尽管如此，基因组中富含G的DNA序列可以形成G4，引起了人民对G4配体潜在脱靶效应的担忧。因此，为了最大限度地提高端粒靶向策略的安全性和有效性，必须要完善已有治疗方法，增强对端粒的特异性靶向，减少基因组的非特异性相互作用，为端粒靶向治疗在癌症治疗中的临床应用奠定基础。图1 A8PTN诱导癌细胞端粒功能障碍导致细胞凋亡示意图（摘自Biomaterials ）该研究开发了一种利用纳米级章鱼状结构的物理缠结能力来破坏癌细胞中端粒复制的新方法。纳米级章鱼状结构（A8PTN）由八臂PEG（8-arm-PEG）组成，并修饰细胞穿透肽（TAT）帮助其进入细胞，并与N-甲基间卟啉IX（NMM）共价结合，靶向端粒中的G4结构。TAT肽引导A8PTN进入细胞核，随后NMM优先与端粒内的G4s结合。由于多臂PEG配置，单个A8PTN（配备多个NMM）可以同时与多个G4相互作用，不仅最大限度地减少了脱靶相互作用，而且还诱导了物理纠缠，有效地在端粒中“打结”并阻碍其复制。作者使用细胞分析和小鼠肿瘤模型评估了A8PTN对端粒纠缠和端粒复制的抑制作用。结果表明，A8PTN可以有效结合和缠结多个端粒，破坏正常的端粒复制过程，导致端粒功能障碍并诱导癌细胞凋亡。该方法与传统的端粒酶靶向疗法不同，且在抑制肿瘤生长方面显示出巨大潜力。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224003119?via%3Dihub![]()
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