前沿进展 | 拯救消失的记忆：阿尔兹海默症何时能治愈？

企业 2024-10-17 11:01 上海

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随着年龄的增长，有些老人会出现健忘和痴呆的症状，是的，阿尔兹海默症。本期小 M 要为大家介绍的话题，要从下面这幅图聊起……

画钟测试

图1. 引用自:《迷失钟表展》

So, What’s this? 人类幼崽的胡乱涂鸦？熊孩子犯瞌睡时的潦草画作？

No，大 No 特 No，这些更有可能是阿尔兹海默症老人描画的自己脑海中“准确的”时钟。

这些所谓“准确的”时钟，实际上是一种疾病检测手段，即画钟测试。

图 2. 示例时钟绘图^[1]。

图像的 Shulman 评分范围为 0 到 5，评分越低，表示认知障碍越严重。每个评分中的图像数量显示在评分标签下方。

简单来说，就是医生会拿出纸和笔，并下达指令：“来吧，老人家，画一个钟面，先画数字，并且将时间设置在 ××”。

随后医生会根据广为接受的 Shulman 评分标准对其进行研究打分。虽然 CDT 相对容易实施，但评估和解释画钟并不简单，通常需要专业临床知识。

画钟测试：

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The clock-drawing test, CDT，一种经典的床边测试，用于认知筛查和监测痴呆严重程度。

20 世纪初，神经心理学研究人员开发了时钟绘制测试 (CDT)，最初用于评估因头部受伤而患有失用症的士兵。这种情况导致士兵难以正确构图。经过不断演变，发展为认知评估工具进行广泛评估。

那为什么选择时钟图像呢？

因为其复杂性。

是的，画钟表看似是一项简单的任务，但它要求大脑的不同区域协调活动。

被试者在写数字的同时必须考虑到所有数字以及数字与钟表圆圈的关系，同时要保证它们的空间位置正确。要求计划、组织等多种认知过程参与，并执行协调多个步骤。同时，伴随指令下画钟表，这需要视觉－知觉和视觉－运动加工[2]。

当然，也有不同难易程度的指令。这些不同的技能部分在大脑不同部位以不同的方式组合，损伤部位不同会导致纸上截然不同的画图。

目前，钟面画测试已成为一种敏感的筛选工具，被广泛用于筛选老年痴呆症以及相关脑损伤病人。

机制假说

阿尔茨海默病患者表现出大量淀粉样蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 斑块和神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangles, NFTs) 在其大脑内的积累，并伴有一系列病理过程，如神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及血管异常[3]。

目前主要存在胆碱能、Aβ 类淀粉样蛋白级联、Tau 蛋白异常磷酸化等三大主流假说。

胆碱能假说

胆碱能假说 (Cholinergic hypothesis)是最早描述 AD 发病机制的假说。它描述了麦纳尔基底核 (Nucleus basalis of meynert, NBM) 胆碱能神经元的严重损伤，导致主要投射区-大脑皮层和海马 (与学习和记忆相关的区域) 的胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 活性显著降低 (图 3)。

此外，这种神经元损伤伴随着老年斑密度的显著增加。胆碱能假说提示 AD 患者基底前脑胆碱能缺失与认知障碍之间存在密切关系。

图 3. AD 发病机理：“胆碱能假说”示意图^[3]。

如图所示：首先，乙酰胆碱 (ACh) 由胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱转移酶 (ChAT) 的作用下合成，然后通过囊泡乙酰胆碱转运体 (VAChT) 转运到突触囊泡中。当神经信号到达时，ACh 被释放，并与突触后膜上的毒蕈碱和烟碱乙酰胆碱受体 (mAChRs 和 nAChRs) 结合，传递神经信号。随后，突触间隙中的 ACh 被乙酰胆碱酯酶 (AChE) 降解为胆碱，并被重新吸收到突触前胆碱能神经元中。由于 ChAT 活性下降，加上 Aβ 对营养失衡、ACh 合成、释放和降解的不利影响，导致 ACh 水平降低。这种下降会损害其在学习、记忆、运动调节和睡眠周期调节中的生理功能。

▐ 相关药物/疗法

乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEis)：减少内源性释放的 ACh 的分解，从而导致突触后 ACh 受体的激活度增加 (图 4)。

例如：多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine) 和加兰他明(Galantamine)，在 20 多年前被批准，目前仍然是临床治疗 AD 的主要药物。

图 4. 使用乙酰胆碱酯酶抑制剂矫正神经传递功能^[4]。

如图所示，AChE 抑制剂减少内源性释放的 ACh 的分解，从而导致突触后 ACh 受体的激活度增加 (1)。其可能会导致：(2) Tau 的磷酸化减少；(3) sAPP 的分泌恢复正常；(4) β-淀粉样蛋白的产生减少；(5) 谷氨酸能神经传递恢复正常，可能是由于毒蕈碱和烟碱受体的激活。

ACh=乙酰胆碱；mAChR=ACh 毒蕈碱受体；APP=一种淀粉样蛋白前体蛋白；AChE=乙酰胆碱酯酶；nAChR=ACh 烟碱受体。

Aβ 淀粉样蛋白假说

淀粉样蛋白假说 (Amyloid hypothesis) 认为阿尔茨海默病的主要原因是大脑中淀粉样蛋白的异常聚积和沉积。Aβ 的积累是广泛研究的常染色体显性 AD 和散发性晚发型 AD 患者的标志性病理特征。

需要注意的是，目前淀粉样蛋白级联假说仍然存在争议。该理论在解释多种病理特征方面面临挑战，显示 Aβ 与认知能力下降之间存在弱相关性，并且未能证明多种针对 Aβ 的临床药物有效。

图 5. AD 发病机理：“淀粉样蛋白假说”示意图^[3]。

如图所示：Aβ 来源于跨膜糖蛋白 APP (Amyloid precursor protein) 的剪切加工，经过 β-分泌酶和 γ-分泌酶的裂解生成多种不同长度的 Aβ 片段，其中 Aβ40 和 Aβ42 占主导地位。Aβ42 的疏水 C 末端促进 β-sheet 的构象转变和老年斑核心成分的聚集形成。Aβ 可能通过聚集过程中生理功能的丧失导致 AD 病理。

▐ 相关药物/疗法

该假说导致了一系列药物的开发，包括 β-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂和调节剂、抗淀粉样蛋白抗体、Aβ 疫苗、Aβ 聚集抑制剂。

Tau 蛋白假说

Tau 是一种微管相关蛋白，主要表达于神经元的轴突，在树突、胞体和神经胶质细胞中的表达水平较低。它的 N 端区、C 端区和重复区有许多磷酸化位点，这些位点受各种激酶和磷酸酶的平衡调节，以维持正常的神经元生理功能。

Tau 蛋白作为 NFT 的主要成分，其空间和时间分布与临床症状高度相关，是 AD 患者特异性较高的病理生物标志物。

图 6. AD 发病机理：“Tau 蛋白假说”示意图^[3]。

如图所示：在病理条件下，磷酸酶和激酶活性失衡导致 Tau 蛋白过度磷酸化。这一过程导致Tau 蛋白从微管中分离，随后是构象改变和错误定位，Tau 蛋白低聚物的积累，成对螺旋细丝结构 (Paired helical filaments, PHFs)，以及细胞和树突内的神经纤维缠结 (NFTs)。这些变化最终损害神经元功能并导致细胞死亡。

▐ 相关药物/疗法

目前，许多治疗方法仍在积极开发中，如 Tau 蛋白激酶抑制剂、Tau 蛋白沉积抑制剂、Tau 蛋白免疫疗法、反义寡核苷酸、促进自噬介导降解的药物、Tau 蛋白靶向 PROTACs。

其他假说

AD 的病因复杂多样，其确切发病机制尚不完全清楚。除了乙酰胆碱、Aβ 和 Tau 的关键作用外，一系列其他因素也可能导致 AD 的病理，例如神经炎症、氧化应激、生物金属失衡、谷氨酸失衡、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态紊乱、线粒体功能障碍和自噬异常 (图7)。

图 7. AD 发病机理示意^[3]。

包括神经炎症假说 (Neuroinflammation hypothesis)、氧化应激假说 (Oxidative stress hypothesis) 和金属离子紊乱假说 (Metal ion hypothesis)、谷氨酸能兴奋毒性假说 (Glutamatergic excitotoxicity)、微生物-肠-脑轴假说 (Microbiota-gut-brain axis hypothesis)、非正常自噬假说 (Abnormal autophagy)^[1]。

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AD 相关的其他假说

01 神经炎症假说:

神经炎症通常以中枢神经系统 (CNS) 的慢性炎症反应为特征。它通常涉及神经炎症期间神经胶质细胞的激活和促炎因子的释放。小胶质细胞在免疫防御中发挥巨噬细胞的作用，脑内 β–淀粉样蛋白的聚集可能会引起小胶质细胞过度激活，导致促炎因子大量释放促进 AD 的发展。

相关药物/疗法：目前，许多针对炎症相关受体、信号通路和促炎细胞因子的药物正在进行临床试验。

02 氧化应激假说:

机体在正常的代谢过程中会产生活性氧 (ROS)、活性氮 (reactive nitrogen) 等高活性、不稳定的物质。这些物质通常被有效的抗氧化防御系统保持在低水平，以保护细胞免受氧化损伤。然而，在 AD 患者的大脑中，金属积累、相关酶 (如 NADPH 氧化酶) 的过度表达、线粒体功能障碍等因素参与了过量 ROS 的产生，超过了内源性抗氧化系统的能力，导致氧化失衡。它会破坏神经元膜脂、蛋白质和核酸，最终导致神经元细胞死亡。

相关药物和疗法：暂无

03 金属离子紊乱假说：

在生理条件下，微量金属维持神经细胞金属离子微环境的稳态。这种平衡可能被金属离子的不适当沉积或不正确分布所破坏，其中 Fe²⁺、Cu²⁺ 和 Zn²⁺ 的不平衡与 AD 密切相关。这些生物金属在 β 斑块和 NFTs 中的积累在病理蛋白沉积中起着关键作用。例如，它们可以调节必需酶的活性，改变蛋白质的构象，或破坏清除途径。

相关药物和疗法：暂无

04 谷氨酸能兴奋毒性假说:

谷氨酸是中枢神经系统中谷氨酸能神经传递的主要兴奋性神经递质。它们的受体包括嗜离子性谷氨酸受体，包括 NMDA 受体、AMPA 受体和海因酸盐受体，以及代谢性谷氨酸 (mGlu) 受体。谷氨酸主要与 NMDA 受体相互作用，控制钠和钙向神经元的流入。

生理条件下，镁离子关闭 NMDA 受体的阳离子通道，阻断离子进入神经元。然而，在 AD 中，NMDA 受体受到过度刺激，导致镁的移位，并允许钠和钙离子过量进入。钠离子进入神经元导致其暂时肿胀，而钙离子水平的增加启动了各种 Ca²⁺ 依赖过程。这些过程包括 ROS 的产生、线粒体功能的破坏和坏死/凋亡途径的激活，最终导致神经元永久性兴奋性毒性损伤。

相关药物和疗法：神经递质相关药物

05 微生物-肠-脑轴假说：

近年来，微生物-肠道-脑轴假说引起了人们的极大关注，揭示了新的治疗策略的潜在途径。肠上皮屏障受损后，肠道中的有害物质和微生物可能进入血液，引发可能导致全身炎症的免疫反应。全身性炎症的发生可能使炎症介质穿过血脑屏障并影响小胶质细胞，进一步加剧神经炎症。这一过程伴随着不平衡的神经传递，最终导致神经元退化和损伤。

相关药物和疗法：暂无

06 自噬异常假说：

自噬是一种高度保守的代谢降解过程，通过传递细胞内蛋白质维持细胞内平衡聚集体和受损细胞器到溶酶体降解和回收。在 AD 中，自噬缺陷介导蛋白质稳态网络的破坏(Aβ 的产生和细胞外分泌，Tau 蛋白的异常聚集)，并导致受损细胞器的积累，如功能失调的线粒体

相关药物和疗法： 自噬刺激相关小分子疗法和基因疗法

药物进展

上市药物

自 1993 年第一款治疗阿兹海默症的药物 Tacrine 被批准上市以来，已经有十余种药物先后上线。

图 8. FDA/中国批准治疗 AD 的药物^[3]。

Tacrine

一种乙酰胆碱抑制剂，通过增加乙酰胆碱的水平和作用时间来促进突触后刺激，从而增强患者的认知和行为功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市场。

第二代乙酰胆碱抑制剂

包括 Donepezil、Rivastigmine、Galantamine，这些药物表现出更强的选择性、更少的副作用或更好的药代动力学特征，使它们成为治疗阿尔茨海默病的一线药物。

Memantine

FDA 批准的用于治疗中度至重度 AD 的 NMDA 受体拮抗剂。该药物可以调节谷氨酸传递和多巴胺受体，对改善患者认知功能、日常生活能力和行为有一定疗效。

Namzaric

Memantine 和 Donepezil 的联合用药，也为中重度 AD 患者提供了一种治疗选择。

Sodium oligomannate (GV-971)

通过抑制由肠道生态失调引发的神经炎症和破坏Aβ 原纤维的形成来对抗 AD。

Aducanumab

Lecanemab

Donanemab

针对 Aβ 的单克隆抗体，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纤维。Lecanemab 与可溶性 Aβ 聚集体(低聚物和原纤维)的结合比 Aducanumab 更强。Donanemab 靶向焦谷氨酸修饰的 Aβ，特异性结合 β 斑块。这三种药物都显示出清除 β 斑块和减缓认知能力下降的功效。

Brexpiprazole

通常用于治疗抑郁症和精神分裂症，作用于血清素、多巴胺和去甲肾上腺素受体。它有助于减轻 AD 患者的躁动。

在研临床药物

根据 ClinicalTrials.gov 网站的记录，AD 研究领域包括 187 项临床试验，涵盖I、II 和 III 期，专门针对 AD 和 AD 引起的轻度认知障碍。

在这些试验中，36 种药物处于 III 期，87 种处于II 期，31 种处于I期。

临床药物：

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其作用机制主要围绕:

(1) 神经递质受体，包括乙酰胆碱酯酶、NMDA 受体、5-羟色胺受体、烟碱 α7 受体、肾上腺素受体等;

(2) Aβ，包括减少 Aβ 的产生 (如 γ-分泌酶抑制剂和调节剂、BACE1 抑制剂和 α-分泌酶激活剂)，防止 Aβ 聚集，增强 Aβ 清除 (疫苗和抗体);

(3) Tau 蛋白 (磷酸化调节剂、聚集抑制剂、微管稳定剂、抗体和疫苗); 炎症 (非甾体抗炎药，小胶质细胞调节剂)。

表 1. 部分针对不同靶点类型的临床 AD 代表性药物。

药物名称	临床状态	药物类型	给药途径
Semagacestat	Phase Ⅲ	γ-secretase inhibitor	口服
Avagacestat	Phase Ⅱ	γ-secretase inhibitor	口服
Umibecestat	Phase Ⅱ/Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	静脉注射
Elenbecestat	Phase Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	口服
ALZ-801	Phase Ⅲ	Prevent Aβ42 from forming oligomers	口服
Varoglutamstat	Phase Ⅱ	Glutaminyl cyclase inhibitor	口服
Tideglusib	Phase Ⅱ	Tau protein kinase inhibitor with neuroprotective and anti-inflammatory effects	口服
TRx0237	Phase Ⅲ	Tau aggregation inhibitor	口服
HE3286	Phase Ⅲ	Reduces inflammation	口服
ALZT-OP1	Phase Ⅲ	Promote microglia recruitment to plaques, and phagocytosis of Aβ deposits	口服
Masitinib	Phase Ⅲ	Targets activated cells of the neuroimmune system (mast cells and microglia)	口服
Nilvadipine	Phase Ⅲ	Calcium channel blocker	口服
Pioglitazone	Phase Ⅲ	PPARγ agonist	口服

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新一代药物

新一代 AD 药物包括: (1) 特异性靶向功能结构域或亚型的选择性抑制剂；(2) 具有加和或协同效应能够作用于多个靶点的多靶点抑制剂；(3) 诱导构象变化或以正、负或中性的作用直接调节受体活性的变构调节剂；(4) 通过与靶蛋白形成共价键来增强特异性和稳定性的共价抑制剂。

同时，最新研究表明 IDO1 抑制剂的应用显著改善了海马区的葡萄糖代谢，恢复了空间记忆功能，并增强了海马长时程增强 (LTP) ——一种与学习和记忆密切相关的神经活动形式。这些研究成果为阿尔茨海默症的治疗开辟了新的方向[5]。

表 2. 部分新一代 AD 药物的详细信息。

产品推荐	靶点	体内外实验数据
PF06840003	IDO1	抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶 1 (IDO1),通过恢复星形胶质细胞代谢来恢复阿尔茨海默病小鼠临床前模型的海马记忆功能。
kadsuranin [(+)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信号通路，减轻 AD 小鼠的认知障碍。
gomisin N [(−)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信号通路，减轻 AD 小鼠的认知障碍。
OCM-51	GSK-3β	降低了磷酸化 Tau 蛋白的水平。
dp-FINDY	Dyrk1A	减少 Dyrk1A。
F681-0222	AChE and BACE1	可溶性 Aβ42 水平降低。
PS48	PDK-1	激活 Akt，逆转 LTP 的抑制。
ACD856	Trk	减轻了记忆损害，恢复了认知功能。
PT-65	GSK3	降解的 GSK3，减弱的 GSK3 介导的 tau 过度磷酸化，改善学习和记忆障碍。

产品推荐	靶点	体内外实验数据
PF06840003	IDO1	抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶 1 (IDO1),通过恢复星形胶质细胞代谢来恢复阿尔茨海默病小鼠临床前模型的海马记忆功能。
kadsuranin [(+)-2] (32)	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信号通路，减轻 AD 小鼠的认知障碍。
gomisin N [(−)-2] (33)	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信号通路，减轻 AD 小鼠的认知障碍。
OCM-51	GSK-3β	降低了磷酸化 tau 蛋白的水平。
dp-FINDY	Dyrk1A	减少 Dyrk1A。
F681-0222	AChE and BACE1	可溶性 Aβ42 水平降低。
PS48	PDK-1	激活 Akt，逆转 LTP 的抑制。
ACD856	Trk	减轻了记忆损害，恢复了认知功能。
PT-65	GSK3	降解的 GSK3，减弱的 GSK3 介导的 tau 过度磷酸化，改善学习和记忆障碍。

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小结

除了上述药物外，基于 PROTACs 技术利用泛素-蛋白酶体系统精确定位降解靶蛋白质的药物和靶向蛋白质互作网络 (PPI) 的抑制剂也受到越来越多的关注。基于阿尔兹海默症的机制研究及药物可为个体患者及其独特的病理过程提供多样化和精确的治疗方案。

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Tacrine (HY-111338)

Tacrine 是一种有效的乙酰胆碱 (AChE) 抑制剂 (IC₅₀=109 nM)，同时也是一种 CYP1A2 底物活性分子。Tacrine 在某些个体中表现出一定的肝毒性。Tacrine 可用于阿尔兹海默症的研究。

Donepezil (HY-14566)

Donepezil (E2020 free base) 是 AChE 抑制剂。

Rivastigmine (HY-17368)

Rivastigmine (ENA 713 free base) 是一种具有口服活性的，有效的胆碱酯酶 (ChE) 抑制剂，可抑制丁酰胆碱酯酶 (BChE) 和乙酰胆碱酯酶 (AChE)。Rivastigmine 可透过血脑屏障 (BBB)。

Galanthamine (HY-76299)

Galanthamine 是一种有效的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂， IC₅₀ 为 500 nM。

Memantine (HY-B0591)

Memantine 是一种口服活性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 拮抗剂。美金刚可用于中重度阿尔茨海默病 (AD) 的研究。

PF-06840003 (HY-101111)‍

PF-06840003 (EOS200271) 是一种有口服活性的，选择性的，可透过血脑屏障的 IDO-1 抑制剂。

Brexpiprazole (HY-15780)

Umibecestat (CNP520) 是一种 β 位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1 (BACE-1) 抑制剂，可用于阿尔茨海默病的研究。

Elenbecestat (HY-109055)

Elenbecestat (E2609) 是一种高效、有口服活性的，能透过 CNS 的 BACE-1 抑制剂。Elenbecestat 有潜力用于阿尔茨海默病 (AD) 的研究。

[1] Raksasat R,et al. Attentive pairwise interaction network for AI-assisted clock drawing test assessment of early visuospatial deficits. Sci Rep. 2023 Oct 23;13(1):18113.

[2] Zhu Xiuhua, et al. Clock Drawing Test and Clock Drawing Test in ADHD Children. Advances in Psychological Science. 2005，13（5）：651∼657.

[3] Zhang, J., Zhang, Y., Wang, J. et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Sig Transduct Target Ther 9, 211 (2024).

[4] Babic T. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Oct;67(4):558.

[5] Minhas PS, Jones JR, Latif-Hernandez A, et al. Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer's disease pathologies. Science. 2024;385(6711):eabm6131.

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