【综述】白细胞介素6在炎症性肠病中的研究进展

文献来源：中华炎性肠病杂志，2024年第8卷第3期

作者：宋洁  刘爱茹  张晓岚

作者单位：河北医科大学第二医院消化内科

通信作者：张晓岚

引用本文： 宋洁,刘爱茹,张晓岚. 白细胞介素6在炎症性肠病中的研究进展[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08(03)：250-254.

DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20231029-00045

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累及消化道的慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD） [ 1 ]。随着生活方式和饮食习惯的改变，如今IBD已成为一种全球性疾病 [ 2 ]。随着对IBD免疫研究的不断深入，细胞因子在IBD中的作用也越来越受到重视，许多针对细胞因子的生物制剂应运而生，IBD的治疗也进入了生物制剂时代 [ 3 ]。白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）作为一种多效性细胞因子，在IBD免疫发病机制中发挥重要调控作用，与IBD相关并发症的发生密切相关，同时可作为生物标志物对疾病的活动性、药物的治疗反应等有重要的预测作用。本文就IL-6在IBD中的作用进行综述，旨在强调IL-6在IBD中的临床意义，为临床决策提供依据。

最早发现IL-6来源于辅助性T（T helper，Th）细胞的亚群，被认为是来自Th2细胞的一种细胞因子 [ 4 ]。此后有研究证实IL-6也可由单核巨噬细胞、纤维母细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、肝细胞等多种细胞产生 [ 5 , 6 ]。其通过与膜结合型的IL-6受体（membrane IL-6 receptor，mIL-6R）或者循环中的可溶性IL-6受体（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）结合发挥作用。IL-6R由两种糖蛋白组成，分别是IL-6Rα和跨膜蛋白gp130/IL-6β亚基，IL-6以低亲和力结合IL-6Rα，然后识别gp130，三者结合形成有生物活性的复合体。其中gp130还参与IL-6家族其他成员的信号传递过程，如IL-27、IL-11、抑瘤素M（OSM）、白血病抑制因子（LIF）等。IL-6的信号传导主要有3种：经典信号传导、反式信号传导和反式提呈。经典信号传导是IL-6与mIL-6R结合发挥抗炎作用；反式信号传导是IL-6先与血清或组织液中的sIL-6R结合发挥促炎作用；反式提呈是指IL-6与树突状细胞的mIL-6R结合发挥促炎作用 [ 7 ]。以上3种信号传导模式中，IL-6与其受体结合之后均被提呈给在细胞表面表达gp130的T细胞，均可导致gp130同源二聚化，之后激活细胞内信号通路如Janus激酶（Janus kinase，JAK）、信号传导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等 [ 7 ]。IL-6的生物学功能众多，主要有诱导急性期蛋白、调节肿瘤生长、调控免疫应答、影响神经内分泌系统及血液系统等作用。在全身性感染时，IL-6较其他炎性指标升高更显著，与患者预后也密切相关。在长期慢性炎症反应中，IL-6还可能参与纤维化的形成。

研究表明，环境因素、肠道菌群等作用于IBD患者遗传易感者会激活免疫系统，产生细胞因子。促炎细胞因子[IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferonγ，IFNγ）等]与抗炎细胞因子[IL-10、IL-35、转化生长因子β（TGF-β）等]之间的失衡是引起肠黏膜损伤的重要因素。其中IL-6作为一种重要的细胞因子，是炎症反应的重要调节剂，在IBD的发生发展中发挥重要作用。

1．IL-6与IBD发生机制的关系：IL-6是固有免疫和适应性免疫之间的桥梁，是IBD发病的中心细胞因子。固有免疫细胞如巨噬细胞在病原体的刺激下分泌IL-6等细胞因子，IL-6主要与sIL-6R结合通过反式信号通路诱导新血管生成，增加血管通透性，从而使白细胞聚集到炎症部位介导急性期炎症反应；而随着炎症的持续，以中性粒细胞为主的白细胞会转化为单核细胞及T细胞，此时急性炎症会逐渐进展为慢性炎症 [ 8 ]。通常认为IBD的发病是辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性T细胞（Treg）之间的稳态平衡被破坏，过度产生促炎细胞因子，过度激活肠黏膜免疫炎症反应。研究指出CD主要与Th1细胞和Th17细胞相关，UC主要与Th2细胞相关。在CD患者中，巨噬细胞首先分泌IL-12作用于抗原呈递细胞，使其分泌IFNγ，IFNγ可活化单核巨噬细胞使其分泌大量的TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子，参与肠道黏膜炎症反应 [ 9 ]。在UC患者中，由抗原呈递细胞分泌的IL-4可激活STAT-6通路，使Th0细胞转化为Th2细胞，Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-23等促炎因子，从而参与肠黏膜炎症反应 [ 10 ]。IL-6等促炎因子的存在可以诱导Th0细胞转化为Th1、Th17及Th2细胞 [ 9 ]，活化后的T细胞通过度分泌IL-1、IL-2、TNF-α、IFNγ等大量的细胞因子参与肠道炎症反应，同时IL-6亦可通过发挥其抗凋亡特性，维持肠黏膜炎症部位T细胞的活性 [ 11 ]，促进炎症反应的持续性。因此，IL-6通过调节固有免疫和适应性免疫应答在IBD发生中扮演重要角色。

2．IL-6与IBD相关肠纤维化的关系：IBD相关肠纤维化是一种发生机制较为复杂的慢性病理过程，超过30%的CD患者及约5%的UC患者会发展为纤维狭窄，最终会演变成肠梗阻 [ 12 ]。目前IBD相关肠纤维化的治疗主要局限于外科及内镜下手术，并且治疗后复发率较高，因此，寻找有效的治疗靶点对肠纤维化的预防和治疗有重要临床意义。有文献曾报道IL-6参与肝脏纤维化 [ 13 ]，其与肠纤维化的研究相对较少，但目前研究证据指出IL-6与肠纤维化的发生密切相关。有学者研究钙黏蛋白-11与肠纤维化关系时发现，利用TNF-α、IL-6等刺激成纤维细胞可以增强钙黏蛋白-11的表达，从而增加胶原蛋白的分泌，刺激纤维化形成 [ 14 ]。亦有研究表明，同型半胱氨酸可通过促进IL-6的表达诱导结肠炎大鼠进展为肠纤维化 [ 15 ]。最近Zhao等 [ 16 ]发现IL-6与IL-21可以通过活化STAT3实现对Th17细胞来源双调蛋白（amphiregulin，Areg）的转录调控，而Th17细胞来源的Areg可以进一步活化肠道肌成纤维细胞哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）和丝裂原细胞外激酶（MEK）通路促进人肠道肌成纤维细胞增殖和迁移，最终可导致CD肠纤维化形成。此外，近年来关于IL-6与肠纤维化的关系亦有矛盾的报道。Nijhuis等 [ 17 ]体外培养CD患者的成纤维细胞，发现miR-29b可以通过IL-6/IL-8上调髓样细胞白血病1（myeloid cell leukemia-1，MCL-1）蛋白的表达从而起到抑制纤维化的作用，提示miR-29b/IL-6/IL-8/MCL-1L轴可能对肠纤维化的发生起到保护作用。一项探究放射性肠炎与IL-6信号通路关系的研究发现，使用射线分别照射 IL-6基因敲除小鼠和野生型小鼠，敲除了 IL-6基因的小鼠结肠表现出更为严重的炎症反应，并且应用抗IL-6R治疗的小鼠其炎症损伤及肠道纤维化更为严重 [ 18 ]，由此进一步提示IL-6可能起到抗炎、抗纤维化的作用。

以上有限的证据表明IL-6参与了肠纤维化的发生发展，但IL-6在肠道中属于促纤维化因子还是抗纤维化因子，较高的IL-6水平是否可以预示IBD患者进展为肠纤维化的概率增加，仍需要更多的动物实验及临床研究证据支持，这将对今后IBD相关肠纤维化的预防有着重要意义。

3．IL-6与IBD相关结直肠癌的关系：随着IBD病程的延长，发生恶性肿瘤的风险也在增加。长期慢性炎症会导致上皮细胞损伤，刺激上皮细胞增殖、异型增生以及癌变。IBD相关结直肠癌是IBD最严重的并发症之一，占IBD患者死亡原因的10% ~ 15% [ 19 ]。结直肠癌的发生率在IBD诊断后8 ~ 10年开始增加，病程10、20与30年的亚洲UC患者发生癌变的风险分别为0.02%、4.81%和13.91% [ 20 ]。一项动物实验应用葡聚糖硫酸钠和嘧啶甲烷诱导小鼠发展为IBD相关结肠癌，通过研究体外培养的结肠癌细胞，证实IL-6可通过反式信号传导激活JAK-STAT3通路，刺激上皮细胞增殖，向癌症的方向发展 [ 21 ]。Wu等 [ 22 ]应用miRNA-320拮抗IL-6R/STAT3的表达后，可显著抑制IBD相关结肠癌小鼠的肿瘤发生。此外，一项临床研究收集了非活动性UC、活动性UC、UC伴低级别异型增生、UC伴高级别异型增生、UC合并结直肠肿瘤患者肠道黏膜活检标本，通过免疫组化方法测定IL-6、p-STAT3、细胞因子信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表达，发现在异型增生及肿瘤患者标本中IL-6与p-STAT3的表达显著增加 [ 23 ]。美国一项临床研究收集26例散发结直肠癌与62例IBD相关结直肠癌患者的手术标本，通过免疫组化方法测定IL-6、IL-6R、STAT3和SOCS3等指标，发现IL-6/IL-6R-STAT3-SOCS3信号通路的失调可能与IBD相关结直肠癌有关 [ 24 ]。上述研究表明IL-6的高表达可能诱发IBD患者发展为结直肠癌。对于IL-6高表达的IBD患者，是否需要预防性阻断IL-6以预防结直肠癌的发生，尚需更多的研究证据。

如今IBD的治疗模式已经从传统治疗转为生物制剂治疗，越来越多的患者选择应用生物制剂以达到临床缓解及黏膜愈合。但目前生物制剂的种类众多，在选择治疗方案上需要多方权衡，并且在应用生物制剂治疗过程中可能会出现失应答现象。因此，若有非侵入性血清学标志物能够预测疾病活动并在选择治疗方案前可以预测失应答的发生率，这将对IBD的诊疗具有重要意义。

1．IL-6预测IBD疾病活动：红细胞沉降率、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、粪便钙卫蛋白等炎性指标通常被用来评估IBD患者的疾病活动，而IL-6作为肠道炎症反应的重要调节因子，可能比上述炎性指标有更好的评估预测作用。加拿大一项队列研究纳入11例健康孕妇和76例IBD孕妇，通过测定孕前3个月到产后12个月的血清细胞因子水平，发现在IBD女性中，妊娠早期IL-6（>0.648 pg/ml）和IL-22（>0.624 pg/ml）水平的升高与孕期IBD疾病活动有关 [ 25 ]。IBD本身存在免疫异常，妊娠期间母体为建立母婴之间的免疫耐受导致机体免疫状况进一步变化，而免疫调控的异常可能会显著影响IBD的妊娠相关结局。因此，妊娠早期监测细胞因子水平有一定意义。此外，红细胞沉降率、CRP等虽然可以用来反映IBD患者临床疾病活动，但与内镜下肠道黏膜炎症活动的相关性欠佳。荷兰一项研究纳入了118例IBD患者和20例健康对照者，其中对71例IBD患者进行内镜评估，并分析10种炎性指标，结果显示IL-6联合血清淀粉样蛋白A（SAA）、IL-8和嗜酸性粒细胞趋化因子-1能够可靠地预测IBD的内镜疾病活动度 [ 26 ]。由此进一步表明，IL-6在IBD临床和内镜活动性监测中发挥重要作用。

2．IL-6预测IBD治疗结局：虽然生物制剂已广泛应用于IBD的治疗，如抗TNF-α单克隆抗体（简称单抗）、抗α4β7单抗、抗IL-12/23单抗等。但仍存在部分患者对生物制剂治疗效果欠佳，甚至更换多种药物，这不仅增加患者的心理负担，也加大经济压力。因此，在选择生物制剂治疗前，若能根据患者情况预测不同生物制剂的有效性并进行精准化治疗将会让患者受益。意大利一项前瞻性多中心研究通过监测54例应用维得利珠单抗治疗的IBD患者治疗前和治疗10周后的细胞因子水平，发现UC患者IL-6较基线下降>0.4 pg/ml是治疗12个月后临床应答的独立预测因素（ OR = 7.29，95% CI：1.42 ~ 37.50， P = 0.017） [ 27 ]。美国一项前瞻性研究纳入201例初治的CD患者，通过检测输注英夫利西单抗第0、2、6和14周的CRP、白蛋白、TNF、IFNγ、IL-6、IL-8、IL-10、英夫利西单抗谷浓度和英夫利西单抗抗体等指标，发现在诱导期间，与原发性无应答者相比，应答者的IL-6和IFNγ浓度在第2周和第6周显著降低（ P<0.05） [ 28 ]。我国一项回顾性研究纳入78例IBD患者，通过收集英夫利西单抗输注治疗的第0周和第14周时CRP、白蛋白、IL-6、IL-8等指标，发现第0周时IL-6>56.1 pg/L和第14周时CRP>4.71 mg/L可以预测原发性失应答的发生 [ 29 ]。以上均表明在应用生物制剂治疗的IBD患者中测量血清IL-6可能有助于预测生物制剂的治疗反应，从而有助于制定个性化治疗策略。

除生物制剂外，IL-6亦被证实可能与静脉应用激素治疗失败相关，研究指出IL-6水平每增加1 pg/ml，激素治疗失败的风险约增加40% [ 30 ]。

目前人工智能发展迅猛，随着对IBD患者的发病机制、免疫组学、治疗策略等研究的深入，人工智能也逐渐进入IBD领域。IL-6是炎症反应中重要的细胞因子，已开发的多个人工智能模型纳入了IL-6以预测治疗反应，如Balbas-Martinez等 [ 31 ]提出的logic model通过纳入IL-6等指标评估IBD潜在的治疗靶点并预测生物制剂治疗后是否应答。但是由于数据有限，现在还未能应用于临床 [ 32 ]。

细胞因子在IBD患者的肠道及全身炎症反应中发挥重要作用，抑制促炎因子已被证明可有效控制肠道慢性炎症，靶向细胞因子及其相关信号级联反应是IBD治疗的重点关注领域。IL-6信号通路主要有3种，一般而言经典信号传导引起IL-6抗炎和再生作用，包括肝脏的抗细菌急性时相反应。而细胞因子的促炎作用则由反式信号转导和反式提呈介导。近年来，有学者已经探索靶向拮抗IL-6治疗自身免疫性疾病和其他慢性炎症反应性疾病的潜力。既往研究表明阻断IL-6可诱导对抗TNF生物制剂治疗无效的中重度CD患者获得临床应答和缓解，但同时存在严重不良反应，如脓肿、穿孔等 [ 33 ]。一项动物实验比较了野生型小鼠、 IL-10基因缺陷小鼠（ IL-10 -/-）、 IL-6及 IL-10基因双缺陷小鼠（ IL-6 -/- IL-10 -/-）的结肠炎症反应情况，发现 IL-6 -/- IL-10 -/-小鼠结肠炎症程度更重 [ 34 ]。可见完全阻断IL-6信号通路虽可能抑制IBD疾病进展，但也严重抑制了机体的免疫，在IBD复杂的免疫微环境中，反而加重了肠道炎症表现及增加并发症。IL-6阻滞剂也因此在临床应用中受到限制。

鉴于反式信号转导和反式提呈在介导IL-6促炎中的作用，选择性抑制反式信号通路成为目前的研究热点。在一项动物实验中，对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠使用gp130Fc抑制IL-6反式信号传导，发现小鼠结肠炎症减轻 [ 35 ]，说明抑制反式信号通路传导可能对IBD的治疗有效。一项Ⅱa期临床试验纳入16例IBD患者，给予IL-6反式信号传导抑制剂gp130Fc，治疗12周后44%患者处于临床应答，19%患者处于临床缓解，无严重不良反应 [ 36 ]。近期我国开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估奥拉奇西普（一种可溶性gp130-Fc融合蛋白）在治疗中重度UC患者中的疗效，发现奥拉奇西普600 mg剂量组第12周临床应答率（58.6%比34.5%）、临床缓解率（20.7%比0）以及黏膜愈合率（34.5%比3.4%）均明显高于安慰剂组，且无严重感染、胃肠穿孔等不良事件发生 [ 37 ]。因此阻断IL-6的反式信号传导对IBD的治疗具有积极的前景。此外，一项动物实验通过阻塞单侧输尿管构建小鼠肾纤维化模型并模拟长期慢性纤维化过程，利用gp130Fc阻断IL-6反式信号传导可降低肾组织中的炎症水平、免疫细胞浸润和促纤维化细胞因子表达，减少STAT3磷酸化和肾组织中成纤维细胞积累 [ 38 ]，证实gp130Fc可以逆转改善肾纤维化，但关于gp130Fc是否可改善IBD相关肠纤维化尚缺少研究。

IL-6与IBD发生、发展、转归过程存在密切的关系。IL-6不仅参与IBD的发病过程，同时可作为生物标志物对疾病的活动性、药物的治疗反应等有重要的预测作用。未来临床上可以通过检测IL-6的水平评估患者疾病活动情况，监测IL-6的水平为患者制定个性化诊疗方案，同时通过进一步探究特异性靶向IL-6反式信号传导通路的药物为IBD患者提供新的安全有效的治疗策略。