做过Mitsnobu反应、Wittig反应、Staudinger反应或Corey-Fuchs反应的人都知道，反应生成的三苯氧膦（TPPO）真是恶心——难除啊！
通常，如果在实验室确实没有好的方法，最后的最后都可以通过过柱子解决。但是如果产物极性与三苯基膦相近或者大规模生产，柱层析纯化就不适用了。
之前学者们也找到了许多从不同溶剂中通过沉淀去除TPPO的高效方法，如在乙酸乙酯、甲苯中加入ZnCl2、FeCl2、MgCl2形成 MCl2-TPPO 复合物沉淀，每个溶剂有相应的方法，但唯独在THF、2-MeTHF 等常用的溶剂中，还没找到高效的沉淀形式。
近日，礼来公司研究人员针对于THF、2-MeTHF 和 MTBE（甲基叔丁基醚）等醚溶剂开发了高效的方法，用CaBr2来沉淀TPPO能够达到>95%的去除率，无需柱层析。
最佳的 CaBr2 /TPPO 摩尔比是 2:1 ，此时可达到 >97% 的 TPPO 去除。继续增加 CaBr2 /TPPO 摩尔比没有观察到进一步的改善。
摩尔比对 CaBr 2沉淀 TPPO 的影响
浓度在 20 mL/g TPPO 时可实现 95% 的沉淀，使用更稀释的混合物会发现复合沉淀有所下降。
反应浓度对 CaBr 2沉淀 TPPO 的影响
延长时间能够提高沉淀效果。
官能团耐受性也不错，含有有机官能团的小分子存在下不会抑制 TPPO 去除。
DSC 分析，形成CaBr 2 -TPPO 复合物没有明显放热峰，证实了加合物在实验过程中具有良好的热稳定性，适用于大规模反应体系。
特别注意的是：
1. CaBr2 -TPPO 加合物与水不相容，即使使用最少量的这种溶剂，观察到 TPPO 的去除效率非常低。
2. 该程序与常用的偶氮二羧酸盐试剂 DIAD 和 DTAD 兼容，生成的副产物 H2DIAD 和 H2DTAD 不会干扰 CaBr2-TPPO 加合物的沉淀。相反，使用 ADDP 时，生成的不溶性副产物 H2ADDP 抑制了 CaBr2 -TPPO 加合物的沉淀，在 CaBr2 之后提供了非常粘稠的反应混合物，所以需要在添加 CaBr2之前预先过滤不溶性 H2ADDP 。
通过与 CaBr 2络合从反应混合物中去除 TPPO 的一般程序
如果溶剂是 THF、MTBE、2-MeTHF、甲苯或 iPrOAc，则将无水 CaBr2粉末直接添加到混合物中，至少 1.5 g/g 或 2.1/1 mol/mol 摩尔比，搅拌混合物在室温下放置 4-18 小时。过滤CaBr 2 -TPPO复合物并用最少量的溶剂洗涤。
通过与 MgCl2络合从反应混合物中去除 TPPO 的一般程序
除去有机溶剂，将残余物重新溶解在甲苯或 EtOAc 中（5-10 V，相对于粗品重量）。加入无水 MgCl 2（至少 1 g/g 或 3/1 mol/mol 摩尔比），并将混合物在室温搅拌 4-18 h。过滤MgCl2-TPPO复合物并用最少量的溶剂洗涤。
作者专门验证了从 Mitsunobu 反应中去除 TPPO 的程序，预计该方法也可能有助于其他涉及 TPPO 生成的反应，例如 Wittig、Appel 等，但实际情况下某些参数可能需要进一步修改或优化，如时间或浓度。
有些细节大家可以下载原文进行阅读，
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.oprd.2c00104
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邢其毅版《基础有机化学》配套PPT
