【催化剂开发】
作者首先评估了在已经报道的 Pd(OAc)2 (trans-SOX-L1) 催化条件下，3-苯基-1-丙醇与未活化的烯烃环己烯丙烷发生分子内醚化反应的反应性，发现在无酸条件下无反应性。引入二苯基膦酸（DPPA），可获得适度的反应性和良好的位点选择性 [20:1 线性:支化]，表明功能化主要发生在 π-烯丙基的末端。改用 DiMe-SOX-L2 可使产率略有提高，但位点选择性略有下降。已证明带有 trans-SOX、cis-SOX 和二甲基–SOX (DiMe-SOX) 配体的醋酸钯 [Pd(OAc)2] 复合物可促进烯丙基 C-H 氧化、烷基化和胺化，具有高度的选择性，包括不对称诱导。作者打算开发一种 SOX 配体，该配体可将磷酸根阴离子导向 π-烯丙基-Pd 中间体末端的最低未占分子轨道（LUMO）附近。合成了代表三种已知 SOX 配体几何形状的 π-烯丙基-Pd SOX 复合物：π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1) 复合物 1、π-烯丙基-Pd(DiMe-SOX-L5) 复合物 2 和 π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L3) 复合物 3。对 π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1) 复合物 1 和 π-烯丙基-Pd(DiMe-SOX-L5) 复合物 2 的研究表明，将功能化位点（烯丙基末端）定位在苯基或噁唑啉的二甲基基团附近会阻碍磷酸根的配位。
π-烯丙基-Pd(SOX)复合物3和4的静电势图揭示了正电荷（蓝色）在顺式SOX复合物3和4的立体开放象限III中的定位，这些复合物紧邻π-烯丙基末端的反应性。顺式SOX配体将阴离子定位在象限III的正电荷集中区域附近，而反式SOX配体复合物则显示阴离子与象限I和II的接触。将Pd(OAc)2(cis-SOX-L3)作为催化剂进行评估，可提供烯丙基醚1，且产率有所提高。在芳基主链和噁唑啉L4上引入供电子基团，通过在这些区域引入负电荷，进一步阻碍了阴离子在远程象限I和II中的定位，并使产率从22%大幅提高到64%。对于线性烃癸烯也观察到了类似的趋势，其中反式SOX-L1提供了适中的产率和无位点选择性，而顺式SOX-L4则以61%的产率和改进的2.4:1 L:B选择性提供了醚产物。已证明磷酸可通过电离π-烯丙基-Pd(SOX)(OAc)亲电试剂来增加Pd(OAc)2(SOX)烯丙基C-H官能化的反应性。
此外，作者进一步探索了磷氧酸的电子和立体修饰，以使其既不太配位，又是更好的氢键受体（HBA）。改用酸性更强、体积更大的磷酸会增加其对π-烯丙基-Pd中间体的库仑活化能力以及作为醇的HBA的能力，从而增加其电负性。虽然二丁基磷酸（DBP）使产率略有增加，但用空间位阻更大的2-乙基己基基团取代丁基基团则提高了反应性。使用DEHPA评估trans-SOX-L1或DiMe-SOX-L2并未在产率或选择性方面带来实质性改善。三氟乙酸（TFA）是一种强酸，但氢键受体能力差，在不需要氢键来增加醇的接近度的情况下，可有效促进分子内醚化反应。与磷酸作为HBA增加醇的有效浓度的重要作用一致，使用TFA时，无论是cis-SOX-L4还是trans-SOX-L1催化剂，醚1的产率均较小。在从DEHPA到TFA的转变中，cis-SOX-L4的位点选择性降低更为显著（从43:1降至19:1），而trans-SOX-L1的降低则较小（从15:1降至11:1）。在优化的反应条件下，使用cis-SOX-L4时，省略酸添加剂则无反应性。最佳催化剂Pd(OAc)2(cis-SOX-L4)允许将负载量降低至5 mol%，且产率和选择性均不会降低。
图1. 反应的发展
【适用性】
作者进一步评估了这种烯丙基C-H醚化交叉偶联反应在一系列一级、二级和三级醇中的通用性。缺电子型、电子中性和富电子型苄基一级醇均可提供制备级产率的烯丙基醚，这表明脂肪醇的亲核性发生微小变化不会影响其反应性。带有亲电基团和潜在亲核基团（硼酸酯、吲哚）的苄基醇都是有效的亲核试剂，可生成烯丙基醚产物。将手性烯丙基化合物转化为立体化学定义的苄基保护的E-烯丙基醇，为聚醇前体提供了一条简化的合成路线。单保护1,2和1,3氨基醇和二醇与广泛的烯烃范围发生醚化反应。单硅烷化乙二醇与带有差异化1,2-二醇的手性烯烃以及抗精神病药物阿立哌唑中发现的O-烷基化羟基二氢喹诺酮片段偶联，以制备级产率生成目标产物。在酸性、氧化性C-H醚化条件下，初级烷基卤化物在醇亲核试剂和烯烃亲电试剂中无反应。值得注意的是，即使在醚化过程中极易发生取代和消除途径的初级烷基溴化物在这些条件下也能很好地耐受。
引入此类关键中间体能够快速合成药物及其衍生物。使用溴丙醇的烯丙基C-H醚化以59%的产率生成产物，该产物可容易地转化为抗发作性睡眠药物匹多莫德或与其他亲核试剂进一步多样化反应。据报道，在还原醚化条件下作为亲电试剂的带有芳基醛的烯烃可以与卤代脂肪醇亲核试剂偶联，以生成双功能构建块。值得注意的是，在这些非碱性条件下，酚可以以未受保护的形式存在，而在传统的醚化和烯丙基取代反应中，酚优先与脂肪醇反应。烯丙基C-H醚化显示出对普遍存在的末端烯烃的烯丙基C-H键的显着位点选择性。双取代的E-和Z-烯烃、三取代烯烃和苯乙烯基内部烯烃可以作为醇亲核试剂与末端烯烃进行选择性偶联，以生成烯丙基醚。烯丙醇在酸性条件下经Ir和Pd催化的烯丙基取代反应中用作亲电试剂，在这些烯丙基C-H醚化条件下则作为亲核试剂。值得注意的是，肉豆蔻醇的烯丙醇可以与1,7-二烯偶联，以有用的产率生成三烯。在同一二环单萜核内的烯丙醇、同烯丙醇和饱和醇之间没有发现显着的反应性差异，这表明该反应受脂肪醇电子效应的影响不大。
无论是经典方法还是现代方法中，醚形成都很少有新戊基取代，这是由于四级中心的位阻使得亲核取代反应缓慢，并促进了消除副产物的生成。3-苯基丙醇和2,2-二甲基化类似物在烯丙基醚化反应中以相当的反应性进行。具有β-四级中心的一级（1°）醇，如甲基环己醇和金刚烷甲醇，是未活化烯烃和带有广谱抗生素替加环素片段的烯烃的烯丙基C-H醚化反应中的有效亲核试剂。此类醇与带有同烯丙基四级中心和四取代中心的末端烯烃之间的交叉偶联醚化反应可生成高度拥挤的烯丙基醚。具有β-三级取代的一级醇丰富且通常带有立体中心，如萘普生衍生物中发现的立体中心，以制备级产率生成烯丙基醚。与高度酸性或碱性醚化反应相比，不稳定的α-甲基羰基立体中心得以保留，并生成手性产物。该方法的高官能团兼容性得到了进一步证实，具有β-氮和氧立体中心的醇（如N-Boc胺、未保护的γ-内酰胺、Garner醛衍生物和三醇衍生物）以制备级产率生成手性醚。对杂环范围多样性的评估表明，醇和烯烃偶联配体均耐受美国食品和药物管理局批准的药物中的许多顶级氮和氧杂环：恶唑烷酮、恶烷、氮杂环丁烷、吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚和β-内酰胺。
由仲醇（2°）衍生的醚的位阻较大，使其成为具有挑战性的目标。无环苄基仲醇对其电子芳基取代基的耐受性与伯醇（1°）相同，并且在一个取代基中可耐受大量的空间位阻。手性仲醇作为苄醇、β-酮酯、1,2-氨基醇和1,2-二醇的构建块，进行高对映选择性的交叉偶联醚化，生成手性产物。天然产物中普遍存在的环状仲醇可以在制备产率下进行氧化醚化。环己烯醇和吡咯烷醇、哌啶醇和氧杂环丁醇是有效的亲核试剂。使用四氢吡喃醇作为亲核试剂为糖的关键核心结构提供了衍生化的机会。阴离子定位策略引导催化剂的无阻碍象限进行官能化，并在此醚化反应中对空间位阻表现出显著的耐受性。此外，带有相邻甲基、N-Boc保护的胺和异丙基的trans-1,2-环己醇以制备产率与未活化的烯烃进行交叉偶联。空间拥挤的[3.2.1]桥联二环生物碱降麻黄碱和二环萜烯醇（-）-龙脑及其异构体（+）-芳樟醇，它们带有被四级中心包围的仲醇，均为氧化醚化的有效亲核试剂。叔醚（3°）通常是通过能够与稳定正电荷的高度取代的电正性试剂与取代较少的亲核试剂的偶联形成的，而使用空间位阻较大的叔醇则较为罕见。
一系列环状和无环叔醇可以与烯丙基苯基砜进行片段偶联化学计量比反应，以提供乙烯基砜产物，这些产物可以通过交叉偶联进一步多样化。萜类化合物是一类结构多样、数量庞大的天然产物，富含醇类，其位置和衍生化会影响其生物功能。氧化醚化可以利用从倍半萜类天然产物(+)-长叶烯和(+)-雪松醇衍生出的拓扑复杂的伯醇和叔醇，以制备产率生成醚。三萜类化合物胆固醇和3β-孕烯醇酮衍生物的仲醇和叔醇可以与末端烯烃进行交叉偶联，该烯烃具有氮、环氧化物和砜官能团，从而生成烯丙基醚衍生物。空间拥挤的烯氧酮衍生物的仲醇，另外还含有a,b-不饱和烯烃，与二乙基烯丙基膦酸酯进行交叉偶联，生成烯丙基醚。吡喃糖和呋喃糖衍生物上的伯醇和仲醇是FDA批准的药物中发现的两个主要的含氧杂环，它们可以很容易地通过氧化醚化进行烯丙基化。烯丙基化的葡萄糖衍 生物可以有效地与降麻黄碱衍生物的仲醇进行偶联，生成烯丙基醚。
通常，对含有多个羟基的天然产物和其他生物活性化合物进行衍生化，需通保护大多数羟基，随后在所需的特定位置进行衍生化。鉴于该反应对一级、二级和三级醇均表现出高反应性，作者评估了氯霉素，它含有一个一级醇和一个空间位阻更大且缺电子的二级苄醇，结果表明其对一级醇的功能化具有高度的选择性。对含有一级醇和烯丙基二级醇的糖衍生物进行评估后，发现以制备产率和优异的物料平衡获得了由一级醇衍生的醚。对含有三级醇基序的安布罗二醇和一种羊毛甾烯型二醇进行评估，结果显示在一系列末端烯烃中，对一级脂肪醇和烯丙基醇的醚化具有选择性。对源自甜菊醇的二醇进行晶体学分析表明，三级醇类似于金刚烷结构，相对暴露，而一级醇则位于四级碳中心附近，空间位阻较大。值得注意的是，仅在一级醇上观察到醚化反应。
接下来，作者评估了具有多个二级羟基且处于不同空间环境中的胆酸类甾体。在分别含有C3和C7或C12二级醇的去氧胆酸酯和脱氧胆酸酯中，仅观察到在空间位阻较大的C3醇上发生了氧化醚化反应。
在碱介导的醚化反应中，涉及脂肪醇与酚官能团的反应时，需要在醚化反应前保护酸性更强的酚官能团。在这种烯丙基C-H醚化条件下，亲核性更强的脂肪醇会优先与酚反应，即使在复杂的天然产物环境中也是如此，含有双邻位取代酚和新戊基一级醇的维生素E衍生物Trolox通过一级醇选择性地进行交叉偶联反应，生成烯丙基醚。在17β-雌二醇的醚化反应中，位阻较大的二级醇与无位阻的A环酚相比具有选择性。此外，酚在烯烃上以未保护的形式也能很好地耐受，烯丙基化的17β-雌二醇衍生物与三甲基环己醇的二级醇进行交叉偶联反应。
图2. 反应适用性
【机理】
作者首先研究了π-烯丙基-Pd中间体上醇的功能化是否对烯丙基C-H醚化的速率起主要作用。对平行反应进行的初步速率研究表明，尽管该反应是通过烯丙基C-H裂解进行的，但它可能不是决定速率的步骤。
为了探究配体几何形状和磷酸添加剂是否通过增加醇功能化的速率来促进醚化，作者进一步合成了具有不同SOX配体几何形状的化学计量比的π-烯丙基-Pd(SOX)(DEHPA)复合物（配体L1至L4），并在模拟催化条件下与3-苯基-1-丙醇反应。与配体几何形状影响功能化速率一致，具有cis-SOX-L3和cis-SOX-L4的π-烯丙基-Pd(II)分别使功能化速率增加了约2.5倍和4.7倍，相对于trans-SOX-L1而言。这些速率与类似催化反应的初始速率非常接近，进一步支持了功能化是决定速率的步骤。
还对具有不同配位和氢键受体（HBA）能力的反离子的化学计量比的π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)和(trans-SOX-L1)复合物进行了动力学评估。分析表明，在加入一当量磷酸后，迅速形成了π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)(DEHPA)复合物。与膦酸酯和乙酸酯相比，庞大的磷酸根阴离子的路易斯碱性较弱且配位能力较弱，因此与π-烯丙基-Pd(SOX)阳离子形成的离子对静电稳定性较差，从而导致功能化速率更快。与配位能力较弱的阴离子促进醇功能化相一致，π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)(DEHPA) 的功能化速率是相应膦酸酯复合物的两倍，是相应乙酸酯复合物的34倍。除了静电作用外，作者还假设磷酸根阴离子作为醇亲核试剂的氢键受体（HBA），增加了其在π-烯丙基-Pd复合物中的有效摩尔浓度。支持这一点的是，在三氟乙酸盐作为非配位且氢键受体能力较差的反离子的π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)(TFA) 和π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1)(TFA) 中，相对于相应的DEHPA复合物，观察到的功能化速率分别降低了3.1倍和2.7倍。在从较弱的氢键受体反离子DPPA转变为TFA时，π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)复合物的功能化速率降低了1.5倍，但在π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1)复合物中则没有变化。
为了给氢键相互作用的猜测找到直接证据，作者在室温下进行了NMR研究，并评估了在存在π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)和不同抗衡离子的情况下3-苯基丙醇的质子耦合13C NMR光谱。结果表明在该体系中醌羰基不是竞争性的氢键受体。
DEPHA抗衡离子的能力作为氢键受体(HBA)并使醇朝向官能化方向取决于其与阳离子π-烯丙基-Pd(cis-SOX)复合物之间紧密的离子对相互作用。作者研究了溶剂介电常数(ε)对π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)(DEHPA)醇官能化速率的影响。分析数据支持磷酸抗衡离子与阳离子π-烯丙基-Pd(SOX)中间体之间形成紧密的离子对相互作用，并与醇亲核试剂之间形成氢键相互作用。
DFT和19F-1H HOESY实验表明，与π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1)磷氧酸相比，π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L4)观察到的约5到6倍的速率加速是由于抗衡离子的定位使醇朝向烯丙基末端进行反应。对于DFT和HOESY实验显示抗衡离子与烯丙基正交的trans-SOX-L1，DEHPA抗衡离子使反应速率提高了1.3倍。对于cis-SOX-L4，观察到相反的趋势，即从TFA到DEHPA反应速率降低了约1.4倍。这些结果与cis-SOX配体仅产生空间上更易接近的烯丙基，并且抗衡离子作为非选择性定位的HBA的说法不一致。相反，在Pd(OAc)2(SOX)催化中，配体的几何形状和电子特性可以将抗衡离子定位在π-烯丙基-Pd中间体相对于特定位置，这会影响反应活性。在阳离子过渡金属催化中，配体定向的HBA抗衡离子定位可以促进双分子反应。通过该策略实现的醚化方法在选择性、通用性和范围方面都很显著，在均匀、稳健的条件下，使用相同的试剂，复杂醇和烯烃的片段偶联反应可在开放于空气和水分的情况下进行，以生成线性E-烯丙基醚。
图3. 反应机理探索
总结，这篇论文描述了一种钯催化的交叉偶联反应,该反应可以从未活化的醇和烯烃中选择性地形成醚。使用一种cis-SOX配体,该配体将一个接受氢键的磷酸根对阴离子定位在反应性的π-烯丙基钯中间体附近，从而加速了双分子C-O键的形成步骤。这种策略允许进行一般的交叉偶联醚化反应，可以容忍各种醇和烯烃，包括位阻大和功能复杂的底物，并在多元醇体系中实现位点选择性。
