先天性膈疝|北京市2018年至2022年先天性膈疝的流行病学现状及婴儿期转归

学术   2025-01-21 17:03   北京  

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本文引用格式:张雯, 徐宏燕, 陈笑征, 等. 北京市2018年至2022年先天性膈疝的流行病学现状及婴儿期转归[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(12): 1001-1006. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20240511-00342.

张雯  徐宏燕  陈笑征  张彦春  刘凯波 

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院围产保健科,北京 100026)

通讯作者:刘凯波,Email:liukb@mail.ccmu.edu.cn,电话:010-52275315
基金信息:高层次公共卫生技术人才培养计划(2022-2-028)


摘 要

目的分析北京市胎儿先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)的流行病学及婴儿期转归现状。

方法以2018年1月至2022年12月北京市出生缺陷监测系统纳入监测的877 230例胎儿/婴儿中确诊为CDH的病例为研究对象,回顾性分析CDH发生、出生前诊断及婴儿死亡等数据资料。采用的统计学方法为χ2检验(或Fisher精确概率法)。

结果(1)共254例CDH患儿进入本研究。研究期间CDH全孕期发生率和围产期发生率分别为0.29‰(254/877 230)和0.17‰(153/877 230)。(2)254例中,79例(31.1%)接受了产前遗传学诊断,其中5例(6.3%)合并拷贝数变异(包括1例可能致病性变异,4例未报告变异类型)。各年度产前遗传学诊断比例差异无统计学意义(χ2趋势=2.86,P=0.091)。241例的出生前诊断胎龄为(23.0±6.4)周,范围为13~38周;其中130例(53.9%)在胎龄25周前诊断。超声诊断胎龄<25周组(43.1%,56/130)遗传学诊断比例高于≥25周组(20.7%,23/111)(χ2=12.59,P<0.001)。(3)共146例活产,其中出生前诊断CDH后继续妊娠至活产分娩的比例为55.2%(133/241),各年度差异无统计学意义。孤立性CDH组出生前诊断后继续妊娠至活产的比例为64.5%(100/155),高于非孤立性CDH组的38.3%(33/86)(χ2=15.57,P<0.001)。诊断CDH胎龄<25周者的活产率(26.2%,34/130)低于胎龄≥25周者(89.2%,99/111)(χ2=93.67,P<0.001)。(4)146例活产婴儿中,28例(19.2%)在婴儿期死亡。这28例均在出生前诊断为CDH。在三级助产机构出生的CDH患儿病死率(17.9%,24/134)低于二级机构(4/12),但差异未见统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.245)。118例存活患儿中,7例放弃治疗,其余111例中的104例(93.7%)由首都儿科研究所附属儿童医院收治。该单位婴儿期病死率(15.4%,16/104)低于其他机构(3/7),但差异未见统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.096)。CDH诊断胎龄<25周者婴儿期病死率(38.2%,13/34)高于诊断胎龄≥25周者(15.2%,15/99)(χ2=6.78,P=0.009)。

结论北京市CDH出生前诊断及降低婴儿病死率方面达到良好的二级、三级预防效果。新生儿外科资源集中有利于积累手术经验,降低婴儿病死率。

关键词 先天性膈疝;发生率;产前诊断;婴儿死亡


先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是先天性膈肌发育不全导致腹腔内容物疝入胸腔,引起肺发育不良和严重肺动脉高压的一种先天性疾病,是导致胎儿/婴儿死亡或远期并发症的主要原因之一1。北京市是国内首个建立全孕期-婴儿期出生缺陷系统监测的地区,出生缺陷监测系统覆盖全市所有助产机构、引产机构和儿科机构,胎龄13周~1岁内产科或儿科确诊CDH的胎儿/婴儿均需上报出生缺陷儿登记卡,包括患儿基本情况及产前筛查和诊断相关资料。北京市CDH的产前筛查与产前诊断采用一体化管理模式,全市超声筛查比例95%以上2。产前筛查机构发现疑似CDH胎儿后,将孕妇转诊到产前诊断机构,在产前诊断机构完成诊断3。本研究对2018年至2022年北京地区出生缺陷监测网络中的CDH流行病学现状、出生前诊断及婴儿死亡资料进行回顾性分析,为全面掌握CDH流行病学资料及防控效果,并进一步降低婴儿死亡率提供数据支撑。

资料与方法

一 研究对象

本研究为回顾性研究。研究对象为2018年1月至2022年12月北京市出生缺陷监测网络中的CDH确诊病例。北京市出生缺陷监测网络的监测范围为胎龄13周~1岁,故本研究纳入在京出生的胎龄13周~1岁的胎儿和婴儿。排除本市各级社会福利院收住的婴儿。

二 研究方法

1.CDH的诊断:超声为CDH的首选检查方法,超声确诊后推荐行产前遗传学诊断。宫内诊断以产前诊断机构诊断结果为准。按照《国际疾病分类第11版(International Classification of Disease-11,ICD-11)》4编码。
2.资料收集及质量控制:全市开展引产、助产及儿科服务的各级医疗机构均为出生缺陷监测机构,按照《中国出生缺陷监测方案》对监测机构内确诊CDH胎儿/婴儿填报出生缺陷儿登记卡5。个案经监测机构、区级妇幼保健院和北京妇幼保健院逐级审核,定期开展质量控制,包括病案信息系统检索,原始病历资料核对,与围产儿死亡、婴儿死亡监测数据核对等。漏报线索核实后,补报出生缺陷儿登记卡。

三 数据分析

1.计算相关指标:(1)全孕期发生率=(胎龄13周~1岁CDH例数)/围产儿数×1 000‰;(2)围产期发生率=(胎龄28周~生后1周内CDH例数)/围产儿数×1 000‰;(3)出生前诊断比例=CDH出生前诊断例数/(胎龄13周~1岁CDH例数)×100%;(4)出生前诊断后活产分娩比例=CDH出生前诊断后活产分娩例数/CDH出生前诊断例数×100%;(5)婴儿期病死率=CDH婴儿死亡例数/CDH活产儿例数×100%6
2.分组:(1)按产前超声是否合并其他异常,分为孤立性和非孤立性CDH;(2)按档案类型,分为本市常住人口和外地选择性来京分娩者;(3)按产前检查机构类型,分为产前筛查机构和产前诊断机构;(4)按分娩机构等级,分为二级和三级机构;(5)按超声诊断胎龄,分为≥25周和<25周。
3.数据分析:分析出生前诊断情况、妊娠结局和婴儿转归。分析婴儿死亡情况时,再按儿科治疗机构,分为首都儿科研究所附属儿童医院(简称首都儿科研究所)和其他机构进行分析。
4.统计学方法:采用SPSS 12.0统计学软件。计数资料以例数和百分数表示,对数据资料采用χ2检验(或Fisher精确概率法)进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一 CDH的发生率

共254例CDH患儿纳入本研究。研究期间同期围产儿为877 230例,CDH全孕期发生率0.29‰(254例),CDH围产期发生率为0.17‰(153例)。2020年之后,外地选择性来京分娩病例占比明显升高。见表1。

表1   2018年至2022年北京地区CDH围产期发生情况及病例构成情况

注:CDH:先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia)


二 CDH的产前遗传学诊断情况

254例中,79例(31.1%)接受了产前遗传学诊断,5例(6.3%)合并拷贝数变异,其中1例为可能致病性,余4例上报时未报告变异类型。2018年至2022年产前遗传学诊断比例依次为26.1%(12/46)、26.7%(16/60)、30.4%(14/46)、32.1%(18/56)和41.3%(19/46),差异无统计学意义(χ2趋势=2.86,P=0.091)。
1.一般情况:254例中的241例(94.9%)为出生前诊断,13例(5.1%)为出生后诊断。241例出生前诊断胎龄为(23.0±6.4)周,范围为13~38周;其中130例(53.9%)在胎龄25周前诊断;155例为孤立性CDH,86例为非孤立性CDH。
2.不同类型CDH产前超声诊断后遗传学诊断情况:孤立和非孤立性CDH的产前遗传学诊断比例差异无统计学意义。产前诊断机构建档孕妇的遗传学诊断比例高于产前筛查机构建档者。超声诊断胎龄<25周组遗传学诊断比例高于≥25周组。见表2。

表2   不同类型CDH患儿的产前遗传学诊断情况[例(%)]

注:CDH:先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia)


三 妊娠结局

241例出生前诊断为CDH的患儿中,146例(60.6%)活产。
1.一般情况:出生前诊断后继续妊娠至活产分娩的比例为55.2%(133/241),其中2018年至2022年分别为63.6%(28/44)、50.9%(29/57)、54.6%(24/44)、47.1%(24/51)和62.2%(28/45),差异无统计学意义(χ2趋势=0.07,P=0.795)。
2.对活产病例的分析:孤立性CDH组出生前诊断后继续妊娠至活产的比例,高于非孤立性CDH组。产前诊断机构建档者出生前诊断后继续妊娠至活产分娩的比例高于产前筛查机构建档者。在三级机构分娩者的活产率高于二级机构。CDH诊断胎龄<25周者的活产率低于诊断胎龄≥25周者。见表3。

表3   不同类型CDH患儿出生前诊断后继续妊娠至活产情况[例(%)]

注:CDH:先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia)


四 婴儿期死亡情况

146例活产婴儿中,28例(19.2%)在婴儿期死亡。这28例均在出生前诊断为CDH。在三级助产机构出生的CDH患儿病死率(17.9%,24/134)显示出低于二级机构(4/12)的趋势,但差异未见有统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.245)。
118例存活患儿中,7例放弃治疗,其余111例中的104例(93.7%)由首都儿科研究所收治。该单位婴儿期病死率(15.4%,16/104)显示出低于其他机构(3/7)的趋势,但差异未见有统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.096)。
146例中的133例出生前诊断为CDH。其中诊断胎龄<25周者婴儿期病死率(38.2%,13/34)高于诊断胎龄≥25周者(15.2%,15/99),差异有统计学意义(χ2=6.78,P=0.009)。

讨 论

本研究总结了北京市连续5年共877 230例胎儿/婴儿的省级监测数据(包括婴儿追访至生后1岁的数据),发现北京市超声诊断为CDH的病例中出生前诊断比例94.9%(241/254),婴儿期病死率19.2%(28/146),取得良好的二级、三级预防效果。目前北京市CDH围产期发生率(0.17‰)仍处于较低水平,儿科救治已经凸显出集中趋势。

一 北京市CDH出生前诊断情况

北京市2018年至2022年CDH的全孕期发生率为0.29‰,与国外人群监测文献报道接近(1.0~4.5)/万1。目前国内有关CDH流行病学报道多局限于围产期研究,而CDH可发生于整个孕期,严重病例可能发生自然流产、胎儿死亡和治疗性引产,并且出生后也存在漏诊可能6。北京市是国内较早将胎龄13~27周流产、死胎死产,以及儿科首次确诊CDH纳入监测的地区。全面掌握CDH的真实发生情况,可为准确评估预防效果提供数据基础。
本研究发现,北京市诊断为CDH的病例中出生前诊断比例94.9%(241/254),高于欧洲报道(82.8%)7。北京市2003年起开展胎儿超声筛查规范化管理,2011年起全市建立产前超声筛查与产前诊断转会诊网络3,在综合考虑区域规划与方便孕妇就医等因素基础上,制定了产前筛查机构与产前诊断机构的对应关系,产前筛查机构与指定的产前诊断机构签订转会诊协议,要求筛查机构将胎儿及其附属物筛查结果异常的病例转诊至产前诊断机构进行后续诊断和临床咨询,并将接受上级产前诊断机构的管理作为产前筛查机构审批的要件。同时,产前诊断机构设置专人管理转会诊预约与信息反馈。一体化、网格化管理模式使全市产前诊断服务的可及性、时效性和产前咨询质量整体提高,实现了筛查与后续诊断服务的全覆盖。
本研究发现,北京市CDH产前遗传学诊断比例从2018年的26.1%(12/46)升至2022年的41.3%(19/46),遗传因素排查意识及服务能力提升。但是,CDH合并拷贝数变异的比例(2.0%,5/254)低于发达国家报道(3.4%~10%)8-9。Scott等10报道CDH常见合并拷贝数变异包括1q41q42、8p23.1和15q26缺失,除合并心脏异常、胎儿生长受限、泌尿生殖系统异常和骨骼异常外,CDH患儿存在远期神经系统异常的风险,包括神经发育迟缓、注意缺陷多动障碍、智力障碍、孤独症谱系障碍和癫痫发作等11。目前影响介入性产前诊断接受度的原因复杂多样,包括但不限于对穿刺的恐惧、费用等。未来工作亟需加强公众健康教育,提升对遗传学诊断重要性的认识,并争取更多的科研经费支持,以降低费用门槛,从而进一步提高CDH病因学诊断的比例,为患儿及家属提供更精准的预防、诊断与干预措施。
本研究孤立性CDH组的产前遗传学检查比例为34.2%(53/155),高于非孤立性CDH组(30.2%,26/86),可能与多发畸形胎儿的家属多选择放弃排查遗传学病因,直接终止妊娠有关。孤立性CDH组出生前诊断后继续妊娠并最终活产分娩的比例(64.5%,100/155),高于非孤立性CDH组的38.3%(33/86),差异具有统计学意义,这个结果强调了产前超声在评估胎儿预后及指导孕妇决策中的重要性。进一步分析显示,产前诊断机构建档孕妇的遗传学诊断比例高于在产前筛查机构建档者,并且出生前诊断后继续妊娠活产分娩的比例高于产前筛查机构,差异具有统计学意义,可能与2组孕妇在系统性规范性孕期保健意识上的不同,以及产前诊断机构和产前筛查机构产前咨询水平的差异有关。
针对上述发现,建议产前诊断中心预约超声诊断的同时预约遗传咨询门诊,在产前诊断中心完成产前咨询,对评估患儿预后,指导孕妇及家属选择是否继续妊娠有指导意义,避免基层误导孕妇及家属过度引产。尽管多发畸形患儿家属多选择直接终止妊娠,但也应加强产前染色体微阵列分析在内的遗传学诊断,对评估再发风险和再生育指导具有重要意义。

二 北京CDH婴儿死亡情况

本研究发现北京市CDH婴儿期病死率19.2%,80.8%婴儿存活,接近英国和美国报告的CDH婴儿存活率(分别为75%和74.2%)12-13。北京市93.7%(104/111)CDH活产儿救治在首都儿科研究所,凸显集中趋势。该机构近5年CDH婴儿期病死率(15.4%,16/104) 低于本市其他机构(3/7),但差异未见有统计学意义,可能与其他机构样本量较小有关。
本研究发现三级助产机构分娩的CDH患儿病死率(17.9%,24/134)低于二级机构(4/12),与Nasr等14报道分娩机构是影响CDH新生儿死亡率的重要因素一致。建议选择有CDH分娩期抢救经验的三级医院或胎儿医学中心分娩。

三 北京市CDH围产期发生率

尽管北京市CDH出生前诊断比例接近95%,但近5年CDH围产期发生率不降反升,甚至高于国内平均水平(1.35/万)15,考虑与以下因素有关:(1)北京市规范产前筛查、产前诊断一体化管理后宫内诊断比例94.9%(241/254),漏诊减少,同时为胎儿期多学科评估打下基础;(2)北京市产儿科合作紧密,CDH患儿家属在孕期可获得较全面的多学科会诊意见,在充分知情的情况下,超过50%家属选择保留胎儿进一步救治;(3)北京市新生儿外科医疗资源丰富,尤其是首都儿科研究所对新生儿CDH救治经验丰富,婴儿期病死率低,低于发达国家的文献报道12;(4)北京市高质量出生前诊断、新生儿外科资源吸引越来越多外地孕妇进京寻求医疗帮助,选择性来京分娩病例在全市围产期CDH病例占比从2018年的26.7%(8/30)升至2022年的43.3%(13/30)。按照全国妇幼卫生统计制度中“以分娩地为准”的上报原则,北京市CDH围产期发生率还可能随着外地选择性来京分娩孕妇增多而进一步升高。但是,北京市CDH围产期发生率(0.17‰,153/877 230)仍处于较低水平,93.7%(104/111)的患儿在首都儿科研究所接受治疗,表明儿科救治已经凸显出集中趋势。资源集中有利于积累手术经验、降低CDH婴儿病死率。

四 本研究的局限性

本研究数据来源于连续5年的省级监测数据,且包括1岁内确诊及死亡监测数据,样本量较大,数据收集质量控制严格,信息偏倚较小。本文发现北京地区CDH围产期发生率较低,新生儿外科资源集中,有利于降低婴儿病死率,可为今后搭建市级CDH单病种转会诊平台提供政策依据。但本研究仍存在一定的局限性:(1)研究设计的局限性:本研究为回顾性研究,虽然数据收集过程严格遵循质量控制标准,信息偏倚得到有效控制,但回顾性方法本身可能受限于数据记录的完整性和时效性,对因果关系的直接推断能力有限。(2)多因素分析的不足:本研究未能全面纳入并深入分析CDH分型、早产、低出生体重、新生儿窒息、家庭经济能力、治疗决策(如放弃治疗)等多元预后影响因素,这些因素对于全面评估CDH婴儿预后具有重要价值。未来研究应致力于构建更全面的多因素模型,以精准评估各因素对预后的影响。(3)遗传学检查意愿探索的缺失:在产前诊断后,部分孕妇选择继续妊娠,但拒绝进行遗传学检查的具体原因未得到深入探讨。这一环节的忽视限制了对孕妇决策背后深层次原因的理解,也影响了制定遗传学检查普及策略的精准性。
本研究发现,北京市在CDH的出生前诊断及降低婴儿病死率方面达到良好的二级、三级预防效果。目前CDH救治已经凸显出集中趋势。资源集中有利于积累手术经验、降低CDH婴儿病死率。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突


参考文献

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供稿编辑:李晔

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