先天性膈疝｜先天性膈疝胎儿的分子细胞遗传学分析与临床结局

学术 2025-01-22 16:59 北京

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本文引用格式：李彦霖, 潘敏, 徐素婷, 等. 先天性膈疝胎儿的分子细胞遗传学分析与临床结局[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(12): 993-1000. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20231103-00301.

李彦霖 1,2 潘敏 1 徐素婷 3 李茹 1 韩瑾 1 钟惠珠 1 景象一 1 钟微 3 李东至 1

（1. 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心产前诊断中心，广州 510623；2. 广州市第一人民医院妇产科，广州 510180；3. 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心新生儿外科，广州 510623 ）

通讯作者：潘敏，Email：cherry_pan999@hotmail.com，电话：020-38076345

基金信息：广州市科学技术局2023年市校（院）企联合资助项目（2023A03J0874）；广州医科大学科研能力提升项目（02-410-2302142XM）

摘要

目的探讨先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia， CDH）的临床结局与染色体异常的相关性。

方法回顾性研究2010年1月1日至2021年12月31日在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心产前诊断中心因CDH进行介入性产前诊断及染色体分析的101例胎儿。根据超声结果将研究对象分为单纯型CDH组和复合型CDH组。分析这些胎儿的染色体核型分析或染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis， CMA）结果，以及出生结局。对于活产患儿，分析随访结果。采用t检验或χ²检验（或Fisher精确概率法）进行统计学分析。

结果（1）101例胎儿母亲的平均预产期年龄（29.6±5.3）岁，范围为20～47岁；其中超过35岁者16例（15.8%）。行介入性产前诊断的平均孕周为（27.1±5.0）周，范围为13周⁺³～38周⁺³；首次诊断CDH的平均孕周为（26.6±4.8）周，范围为13周⁺³～38周⁺³。（2）101例胎儿根据是否合并其他超声异常，分为单纯型（81例，80.2%）和复合型（20例，19.8%）。20例复合型胎儿中，13例合并≥2种畸形，其中最常见为心血管系统畸形（11例次，其中7/11为染色体异常）。合并中枢神经系统畸形的胎儿染色体异常的比例最高（3/4）。（3）101例CDH胎儿中，31例（30.7%）仅接受染色体核型分析，39例（38.6%）仅接受CMA，31例（30.7%）同时接受上述2项检测。染色体异常率为13.9%（14/101）。染色体核型分析和CMA的异常检出率分别为16.1%（10/62）和14.3%（10/70）。CMA的额外检出率为2.8%（2/70）。（4）复合型CDH组的诊断孕周早于单纯型CDH组［（22.7±4.2）周与（27.7±4.6）周，t=4.47，P<0.001］。复合型CDH组的总检出率，以及染色体核型分析和CMA的检出率均高于单纯型CDH组［分别为45.0%（9/20）与6.2%（5/81），χ²=17.13；7/15与6.4%（3/47），χ²=10.82；5/11与8.8%（5/57），χ²=7.55；P值均<0.01］。（5）101例CDH胎儿中，2例失访，成功随访99例（98.0%）。这99例中，48例引产，51例活产。48例引产胎儿的染色体异常率为25.0%（12/48）；28例为单纯型，20例为复合型。51例活产者均为单纯型，其中生后手术治愈45例（88.2%），发生不良临床结局6例（11.8%，包括2例术前死亡、3例术后死亡和1例术后复发者）。

结论CDH的染色体异常率较高，复合型CDH的染色体异常率高于单纯型CDH。当产前诊断发现胎儿CDH时，应建议进行介入性产前诊断以排除染色体核型异常，推荐CMA技术为首选的染色体检测方案。

关键词先天性膈疝；产前诊断；微阵列分析；染色体核型分析；临床结局

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia， CDH）是一种罕见的膈肌发育不良疾病，在活产新生儿中的发病率为1/（2 500～3 000）^［1］。活产CDH患儿中，左侧膈疝占85%，右侧膈疝占13%；2%为双侧膈疝^［2］。50%～70%的病例为单纯型CDH，30%～50%为合并其他系统畸形的复合型CDH，主要合并心脏、大脑以及肾脏等脏器畸形^［3-4］。单纯型CDH婴儿的病死率为25%～30%，主要死因是肺发育不良和肺动脉高压^［5］。对于CDH，既往许多家庭选择终止妊娠，但随着新生儿外科技术的发展、胎儿医学诊治技术和围产期监护评估技术水平提高，大多数CDH患儿可以获得及时治疗，预后也显著改善。但是，若CDH合并染色体异常，则患儿预后较差，即使修补手术成功，也不能改变染色体异常导致的精神运动和生长发育障碍。本研究拟回顾性分析广州医科大学附属妇女儿童医疗中心产前诊断中心检查的CDH胎儿的染色体产前诊断结果和随访结果，分析各类型CDH的结局，及其与染色体异常的相关性。

资料与方法

一资料来源

本研究为回顾性研究。研究对象为2010年1月1日至2021年12月31日在本单位因胎儿CDH接受介入性产前诊断及染色体分析的病例，共101例，均为单胎妊娠。本研究通过本院伦理委员会审批（批字［2021］第473B01号）。

二方法

（一）超声检查方法

常规产前检查时，对怀疑胎儿膈肌发育异常者，按照中国医师协会超声医师分会产前超声检查指南（2012）标准^［6］，由2名具有5年以上产前超声诊断经验的专家对胎儿进行详细的膈肌及胸腹腔检查，包括疝入物的鉴别、大小和位置的评估，并观察有无合并其他结构畸形，同时计算肺头比（lung-to-head ratio， LHR）及实测/预测肺头比（observed to expected lung area to head circumference ratio， O/E LHR）。纳入本研究的CDH胎儿均于本院产前诊断中心通过超声扫描明确诊断。检查时使用的彩色多普勒超声诊断仪型号为GE Voluson E8、E10或Phlips IE3，经腹二维凸阵探头频率为2.0～3.5 MHz，三维超声容积探头的频率为4.0～8.0 MHz。

（二）染色体分析

1.染色体核型分析：依照标准化操作流程，对胚胎或胎儿绒毛、羊水或脐带血样本进行常规染色体核型分析。基本步骤包括对胎儿样本进行细胞培养、收获、制片、G显带及核型分析。

2.染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis， CMA）：（1）检测方法：采用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）微阵列芯片，依照美国Affymetrix公司制定的标准化流程，对胎儿羊水或脐带血样本进行DNA的消化、扩增、纯化、标记，以及与芯片的杂交、洗涤、扫描和数据分析。采用全基因组CytoScan HD芯片或750K芯片，并用ChAS软件进行数据分析。（2）结果分析：在基因组中选取拷贝数变异（copy number variantion， CNV）≥100 kb的片段进行对比分析，并评价CNV的性质。按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics， ACMG）指南，将CNV分为致病性、可能致病性、临床意义未明、良性和可能良性5大类。对于携带有致病性和可能致病性CNV的胎儿，将其父母外周血样本进一步行CMA分析，以明确CNV为遗传或新发（de novo）。数据分析参考的数据库包括ClinGen、GeneReviews和PubMed数据库，以及加利福利亚大学圣克鲁兹分校数据库（University of California Santa Cruz， UCSC）、基因组变异数据库（Database of Genomic Variants， DGV）和人类染色体不平衡和表型数据库（Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensemble Resources， DECIPHER）等^［7］。

（三）随访

通过本医院电子病历系统查询或电话随访，了解胎儿的临床结局，以及活产儿的诊疗情况。随访至预产期后6个月。

（四）数据分析

1.一般情况和CDH诊断孕周。

2.CDH的类型：包括单纯或复合型。对于复合型，分析合并其他系统畸形情况。

3.CDH胎儿染色体异常情况：包括染色体异常率和异常类型，以及单纯和复合型CDH染色体异常率的比较。

4.结局：包括临床结局和随访情况，以及发生不良结局（指死亡或膈疝复发需手术治疗）的情况。

三统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，采用t检验；非正态分布的计量资料采用M（min~max）表示。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验（或Fisher精确概率法）。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一一般资料

101例孕妇的预产期年龄（29.6±5.3）岁，范围为20～47岁；其中预产期年龄超过35岁者16例（15.8%）。行介入性产前诊断的孕周为（27.1±5.0）周，范围为13周⁺³～38周⁺³。

二 CDH的诊断孕周

首次诊断CDH的孕周为（26.6±4.8）周，范围为13周⁺³～38周⁺³。其中，63.4%（64/101）的病例在中孕期（孕14～28周）诊断为CDH，35.6%（36/101）的病例在晚孕期（>28周）诊断，1例（0.9%）在早孕期诊断。

3例为足月后检出，2例为接近足月时（分别为35周和36周）检出。此5例孕妇在当地未行规律产检，超声检查发现CDH后转诊至本院。

三膈疝的分类

101例CDH胎儿根据发生部位，分为左侧（83例，82.2%）、右侧（16例，15.8%）和双侧（2例，2.0%）；根据是否合并其他超声异常，分为单纯型（81例，80.2%）和复合型（20例，19.8%）。20例复合型CDH胎儿中，13例合并≥2种畸形，其中心血管系统畸形的比例最高（11例次）。合并中枢神经系统畸形的胎儿中，染色体异常的比例最高（3/4）。见表1。

表1 20例复合型先天性膈疝病例合并其他系统畸形的情况（例次）^a

注：^a分母小于20不计算百分率；^b包括脐膨出2例次，以及羊水过多、颈后皮肤增厚和淋巴管瘤各1例次

四 CDH胎儿的染色体异常率及异常类型

101例胎儿中，接受染色体核型分析者共62例，接受CMA者共70例。见表2。

表2 101例CDH病例的产前诊断检测项目［例（%）］

注：CDH：先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia）；CMA：染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis）

1.不同技术的染色体异常检出率：101例CDH胎儿中，14例（13.9%）染色体异常（表3）。

表3 14例染色体异常的先天性膈疝病例的临床资料

注：VSD：室间隔缺失（ventricular septal defect）；FGR：胎儿生长受限（fetal growth restriction）

行染色体核型分析检测的62例CDH胎儿中，结果异常10例，染色体异常检出率为16.1%（10/62），其中最常见的染色体异常为18-三体（3例）。

行CMA检测的70例CDH胎儿中，染色体异常检出率为14.3%（10/70），其中9例含有致病性CNV，1例为三倍体。

2.不同检测技术的检出情况比较：1例（表3例12）同时接受了染色体核型分析检测和CMA，结果CMA检出异常，核型分析未能检出。1例（表3例5）仅接受了CMA，发现缺失片段为1.11 Mb，此种片段为染色体核型分析所不能检出。因此本研究CMA的额外检出率为2.8%（2/70）。

五单纯型与复合型CDH胎儿染色体异常的检出情况

单纯型CDH组和复合型CDH组的孕妇年龄差异无统计学意义（P=0.260）。复合型CDH的诊断孕周早于单纯型CDH组（P<0.001）。

单纯型CDH组中检出染色体异常5例（6.2%，5/81）。其中染色体核型分析检出异常3例，包括9-三体嵌合体、47标记染色体三体和等臂双着丝粒染色体嵌合体各1例；CMA检出异常5例，均为致病性拷贝数缺失。

复合型CDH组中检出染色体核型异常9例（45.0%）。染色体核型分析技术检出7例，包括18-三体3例，以及13-三体、14-三体嵌合体、衍生染色体和13号染色体部分缺失各1例。CMA技术检测出5例。与染色体核型分析相比，CMA在该组额外检出22q11.2微缺失综合征1例。

复合型CDH组的总检出率，以及染色体核型分析和CMA的检出率均高于单纯型CDH组（P值均<0.05）。见表4。

表4 单纯型与复合型CDH胎儿染色体异常检出情况的比较

注：^a部分病例同时接受2种检测；^b分母小于20不计算百分率；CDH：先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia）；CMA：染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis）

六临床结局与随访

101例CDH胎儿中，2例失访（均在单纯型组），成功随访99例（98.0%），其中48例引产。引产儿的染色体异常率为25.0%（12/48），包括28例单纯型和20例复合型CDH。

28例引产的单纯型CDH中，4例为染色体异常。该组非染色体异常引产的24例中，19例（79.2%）为2016年及以前，其余5例为2017年及以后引产；平均引产孕周（25.0±4.1周），范围为13周⁺³～37周⁺³，其中早孕期1例（4.2%），中孕期18例（75.0%），晚孕期5例（20.8%）。

51例分娩（44例在本院分娩，7例在外院分娩），均为单纯型，其中1例（表3例5）染色体异常。出生后诊断与产前超声诊断完全一致。这51例中，生后手术治愈45例（88.2%，45/51），发生不良临床结局6例（11.8%，6/51）。手术治愈的45例中，左侧40例，右侧5例；35例（77.8%，35/45）在25周以后诊断，10例（22.2%，10/45）在25周以前诊断；其中重度膈疝（LHR小于1.0或O/E LHR小于25%或合并肝上型CDH）8例，至随访时情况均良好。

前述6例发生不良妊娠结局的患儿中，2例术前死亡，3例术后死亡；1例术后复发，需再行手术治疗。术前死亡的2例患儿，均于生后3 d内死亡，死亡原因均为呼吸衰竭。其中1例（表5例1）出生时羊水Ⅲ度胎粪污染，合并先天性肺发育不全；另1例（表5例2）为心源性休克及重度肺动脉高压，未发现其他器官异常。术后死亡的3例患儿均合并严重的肺发育不良，其中1例（表5例3）还合并颅内及消化道出血，1例（表5例4）合并颅内出血、上肢动脉栓塞及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）；1例（表5例5）合并双侧重度支气管狭窄，主要死亡原因分别为颅内出血、多发感染及呼吸衰竭。

表5 5例死亡的先天性膈疝患儿的情况

注：MODS：多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome）

1例患儿于出生后行膈疝修补术，3年后膈疝复发，疝内容物为胃，再次行膈疝修补术。1例（表3 例5）患儿CMA结果提示Xp22.31区段存在1.11 Mb的微缺失。该变异为致病性，可导致类固醇酶缺乏症，临床表型主要包括鱼鳞病、对称性皮肤损害和男性隐睾症等。患儿生后全身皮肤明显干燥，皮肤科会诊后认为暂无须用药治疗。

讨论

一 CDH与染色体异常

国内外关于CDH的研究很多，但大多集中于产前诊断和超声预后评估方法、MRI评估方法及产后手术治疗，而对于产前诊断及其遗传学的研究相对较少。目前产前细胞遗传学诊断检查的常用方法包括染色体核型分析和CMA。有研究显示，30%～50%的CDH为复合型，CDH常与结构异常、染色体异常和（或）单基因疾病相关^［8］。一项基于5 927例CDH病例的meta分析显示，10%的CDH存在遗传学异常，其中7.3%为染色体异常，2.7%为单基因遗传综合征，其中较常见的染色体异常为18-三体、13-三体和21-三体，较常见的单基因遗传综合征为Fryns遗传综合征、Cornelis De Lange综合征和Ivermark综合征^［9］。郑菊等^［10］通过研究CDH与染色体异常的相关性发现，12例单纯型CDH中无一例合并染色体异常，而在7例复合型CDH中，染色体异常率为4/7。本研究对CDH胎儿的染色体检测结果表明，复合型CDH的染色体异常率明显高于单纯型CDH（45.0%与6.2%），但单纯型CDH合并染色体异常的概率也需要引起足够重视。因此发现胎儿CDH时，应建议行染色体检查。

本研究中，CDH胎儿的染色体异常率为13.9%（14/101）。14例染色体异常的胎儿中，3例为微缺失或微重复的异常，片段大小518 kb～1.11 Mb，其中2例（表3例5和例12）染色体核型分析技术未能检出。CMA技术额外增加了2.8%（2/70）的染色体异常检出率。本研究中的2例（表3例3和例7）虽然核型异常，但因为染色体核型分析分辨率的限制，未能明确诊断；而CMA确定了标记染色体的来源，也确定了衍生染色体具体变异类型，从而明确诊断。Wynn等^［11］发现，CDH中10%~35%的染色体异常可以通过染色体核型分析检出，且在复合型CDH病例中的检出率更高，这可能与复合型CDH多为18-三体或13-三体等染色体异常综合征有关。但在核型未检出异常的CDH病例中，使用CMA可以增加3.5%～13%的致病性CNV的检出率^［11］。Brady等^［12］对75例单纯型CDH进行CMA，排除6例生后诊断为非单纯型CDH的患儿后，发现8例（11.6%，8/69）存在致病性CNV，其中4例染色体核型分析未见异常，但通过CMA检出致病性CNV。

由此可见，CDH胎儿特别是复合型CDH胎儿合并染色体异常的比例较高。发现胎儿CDH时，应建议行染色体检查，且建议将CMA技术作为首选，以提高染色体异常的检出率。

二 CDH的诊断孕周与临床结局

CDH诊断孕周越早，预后越差。若CDH合并其他系统严重畸形的染色体异常者，预后多不理想^［13］。李海振等^［14］对73例CDH胎儿的回顾性分析显示，孕25周后诊断的CDH患儿存活率明显高于孕25周前诊断者。于斯淼等^［15］对58例CDH患儿的研究显示，存活的CDH患儿产前诊断的时间明显晚于死亡患儿，同时发现孕25周前发现CDH的患儿的死亡率明显升高。本研究存活的45例CDH患儿，有35例（77.8%，35/45）在25周以后诊断，10例（22.2%，10/45）在25周以前诊断。本研究中，有1例是孕13周发现的膈疝，因为该病例同时合并颈项透明层增厚（7.0 mm），室间隔缺损，所以在孕早期发现，行绒毛染色体检查提示13号染色体部分单体，遂引产［（63.4%（64/101）的病例在中孕期，35.6%（36/101）的病例在晚孕期诊断为CDH。其中35周后才诊断为CDH者有5例］。回顾病史发现，这5例都没有规律产检，至孕晚期检查时发现CDH并转诊到本单位。但是，本研究也发现，即使产前诊断排除了胎儿染色体核型异常，在较小孕周诊断为CDH者也更倾向于引产。另外，非染色体异常原因引产的24例单纯型CDH，引产的年份主要集中在2016年及以前，占79.2%（19/24），2017年及以后引产数较前下降。引产的孕周主要集中在中孕期，占75.0%（18/24）。这可能与既往对CDH的了解较少，救治愿望不积极，以及近年来CDH的诊疗水平提高有关。

三 CDH的临床结局及预后

CDH患儿的预后与产前诊断和评估结果密切相关。产前常用的影像学评估指标包括膈疝的位置，疝的大小和内容物，有无合并其他结构畸形，超声测量的胎儿LHR，以及MRI测量的胎儿肺容积和预测肺容积比等^［16-17］。多学科一体化管理模式也可降低医疗风险，改善预后。潘伟华等^［18］对152例CDH胎儿进行评估发现多学科诊疗模式下，CDH治愈率达到75%。夏波等^［19］对223例CDH胎儿结局的研究显示，存活率由2014年的57.50%提高到2017年的81.82%［（本研究的患儿中，5例死亡（2例术前和3例术后死亡），1例术后复发］。分析可能的原因认为，一是与产前诊断和预后评估精准度较高，二是与产后救治水平和经验逐年提高，三是与本院于2013年建立了多学科会诊中心，将胎儿的产前影像学评估、产前遗传学诊断、产科监护与分娩管理以及新生儿的监护、手术治疗一体化管理取得成果有关。

CDH往往合并肺发育不良、肺动脉高压以及心功能不全，导致患儿出生后即出现严重的呼吸窘迫和顽固性低血压，进而导致呼吸和循环功能衰竭，最终导致死亡^［20-21］。本研究中，死亡的5例新生儿均存在不同程度的肺发育不良。2例（表5例1～2）于生后72 h内死亡，其中例1为重症CDH（LHR<0.6）；例2于2日龄出现心源性休克和重度肺动脉高压伴有呼吸衰竭，当时医院尚无体外膜肺氧合机辅助治疗，未有手术机会。另外3例（表5例3～5）为术后死亡，LHR提示为非重度CDH，但均存在其他并发症。因此，产前测量的LHR不能作为评估CDH预后的唯一指标。患儿是否有其他严重的合并症，也是决定预后的关键因素。怎样在并发症发生前或发生早期进行干预，需要进一步探讨。

四本研究的局限性

本研究存在一定局限性。一方面，本研究对外院分娩的胎儿未能掌握全部的手术及术后的具体情况，故无法对存活的胎儿及死亡的胎儿进行更详细的评估与比较。另一方面，本研究样本量较小，需要扩大样本量，进一步开展回顾性对照研究。

五小结

CDH胎儿的染色体异常率高，且复合型CDH的染色体异常率高于单纯型。当产前诊断发现胎儿CDH时，建议尽早行介入性产前诊断，以排除染色体异常。推荐CMA技术为首选的染色体检测方案，同时辅助以传统的染色体核型分析技术。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

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供稿编辑：李晔

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一 资料来源

二 方法

三 统计学分析

结 果

一 一般资料