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青光眼是一种以视网膜神经节细胞（RGC）死亡为特征的不可逆性致盲眼病。前期研究表明保护线粒体、激活CaMKII/CREB信号通路可有效保护RGC和轴突，但目前的治疗方法往往不理想，青光眼的发病机制需要进一步阐明。
2024年9月4日，中南大学夏晓波、计丹共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Self-Assembly Hypoxic and ROS Dual Response Nano Prodrug as a New Therapeutic Approach for Glaucoma Treatments”的研究论文。该研究首先设计了一种ROS响应的双药物偶联物（OLN单体），将烟酰胺和油酸同时键合，该偶联物通过多个胶束聚集自组装成纳米粒子（uhOLN-NPs），具有ROS清除能力。
然后，设计一种具有缺氧响应功能的聚合物，其包覆uhOLN-NPs，形成兼具缺氧和ROS响应的纳米粒子（HOLN-NPs）。在视网膜神经节细胞缺氧条件下，HOLN-NPs的偶氮键断裂并释放出uhOLN-NPs。同时，在高ROS条件下，硫酮键断裂，导致纳米前药解离。释放的烟酰胺和油酸共同清除ROS并激活CaMKII/CREB通路，保护RGC中的线粒体。HOLN-NPs对谷氨酸青光眼模型中的R28细胞表现出明显优越的保护作用。HOLN-NPs在视网膜RGC中的积累导致体内RGC凋亡和轴突损伤显著抑制。值得注意的是，HOLN-NPs为神经退行性疾病患者提供了一种新的治疗方法。
青光眼是一种渐进性视神经退行性疾病，是不可逆失明的主要原因，影响着全球约8000万人。视网膜神经节细胞(RGC)死亡和轴突损伤是青光眼的病理生理学症状。RGC是将视觉信息从视网膜传递到大脑的重要神经元，它们的损伤和死亡会导致严重的视力障碍。目前，青光眼的治疗方法主要围绕通过各种药物、激光治疗或手术干预来控制眼压以减缓其进展。然而，这些治疗方法的疗效仍然有限，RGC的持续衰退和死亡最终导致一些青光眼患者失明。同时，人们尝试口服或静脉注射神经保护药物。然而，这种方法有几个挑战，例如由于身体代谢和血眼屏障，到达眼睛的药物量有限。此外，频繁的口服和静脉注射会大大降低患者的依从性。因此，进一步研究青光眼的发病机制，寻求新的有效治疗方法和方案，加强对青光眼RGCs的保护具有重要意义。虽然青光眼的病因尚不清楚，但氧化应激引起的损伤被认为是RGC死亡的关键因素。过量的活性氧（ROS）蓄积不仅会触发线粒体双层膜孔的开放，还会导致钙离子、细胞色素C（CytC）、凋亡诱导因子（AIF）的释放，进而通过caspase9激活caspase3/6/7。此外，线粒体的电子传递链可以解偶联，导致三磷酸腺苷（ATP）的产生下调，促凋亡蛋白BCL2相关X（Bax）的表达上调，最终导致线粒体外膜的破坏和细胞凋亡。因此，有效清除ROS、保护线粒体可能是青光眼神经保护的关键策略。目前，青光眼中RGC的保护策略主要有两种。第一种策略是利用抗氧化剂去除RGC中的ROS。然而，抗氧化剂进入RGC的效率低、作用时间短且不可控，以及潜在的副作用，使其效果受到限制。此外，目前的消耗ROS的材料如含硒/碲化物的聚合物、含二硒/碲化物的聚合物和聚草酸酯面临着合成困难、可控性差、降解性差、潜在毒性、作用机制单一、最终疗效不足等挑战。第二种策略是开发小分子药物、蛋白质药物和基因治疗来保护RGC。小分子药物或蛋白质药物存在溶解性差、易降解、作用时间短的问题。基因治疗通常使用病毒载体，因此存在生物安全性问题。因此，通过保护RGC有效治疗青光眼仍然是一个关键挑战，需要谨慎和创新的方法。抑制青光眼RGC细胞凋亡和轴突损伤的HOLN-NPs示意图（图源自Advanced Science ）烟酰胺（Nico）是维生素B3的酰胺形式，其治疗多种疾病的潜力已被证实，包括皮肤病、糖尿病、癌症转移、脑缺血、多发性硬化症、阿尔茨海默病、病毒和微生物感染、炎症性疾病，动物研究和临床试验均证实了这一点。Nico不仅可以通过消耗细胞内的ROS来抑制异常线粒体的形成，还可以通过下调细胞色素C水平和抑制聚ADP-核糖聚合酶（PARP）和磷酸化组蛋白H2AX（γ-H2AX）的表达来保护RGC免受损害。油酸（OA）是一种天然存在于不同类型的植物和动物脂质中的脂肪酸。它具有很强的抗氧化活性，是钙钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）激动剂，可以通过清除细胞内的ROS和激活CaMKII/CREB信号通路来保护神经元。最近的研究表明，激活CaMKII/CREB信号通路不仅可以有效保护RGC胞体和轴突免受损伤，还可以保护RGC轴突在体内的远程投射，从而保护从视网膜到视皮层的视觉功能。Nico具有水溶性，作用时间短且不可控。OA的水溶性差，疗效受到影响。将Nico和OA同时输送到RGC内清除ROS，同时保护线粒体并激活CaMKII/CREB信号通路是一项挑战。在此，作者设计了一种针对Nico和OA的双重缺氧和ROS响应的纳米药物系统，可以注射到眼内以保护RGC。纳米药物（HNLO-NPs）由具有硫酮键的聚合物自组装而成，具有ROS响应和清除功能。然后它被另一种具有缺氧响应特性的聚合物包裹。作者在三种小鼠模型（小鼠NMDA、小鼠ONC和小鼠IR）中评估了HNLO-NPs，复制谷氨酸兴奋性毒性、视神经挤压和缺血再灌注，以模拟青光眼RGC损伤的病理生理特征。在RGC的缺氧环境下，HOLN-NPs的偶氮键断裂并在体内释放uhOLN-NPs。此外，RGC中过量的ROS会触发uhOLN-NPs中的硫酮键断裂，导致聚合物解离、ROS消耗以及Nico和OA的释放。Nico的释放有效保护了线粒体并降低了细胞内的ROS，从而抑制了RGC的凋亡。同时，OA激活了CaMKII/CREB信号通路，在消耗细胞内ROS的同时防止RGC凋亡和轴突损伤。总之，Nico和OA通过硫酮键结合，通过自组装和多胶束聚集形成了ROS响应的uhOLN-NPs。此外，在用缺氧响应性聚合物P1涂覆后，HOLN-NPs出现，提供线粒体保护和CaMKII/CREB通路激活。作者的方法为神经保护提供了一种新策略。免责声明：iNature专注于最新的研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表iNature立场，亦不代表iNature支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407043![]()
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