自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种原因不明的炎症性疾病，与肝损伤和严重的死亡率有关【1】。在病理上，AIH的特征是免疫介导的肝细胞破坏，与免疫细胞浸润和激活相关，导致肝脏进行性坏死炎症。刀豆球蛋白A（ConA）是一种来源于菜豆植物的凝集素，已被广泛用于在小鼠模型中诱导肝炎。ConA给药可诱导小鼠急性肝损伤和全身免疫激活，这与人类免疫介导的肝炎病理学相似【2】。在该模型中，其特征为iNKT细胞、CD4+ T细胞和中性粒细胞等活化、细胞因子释放、组织坏死和严重肝脏炎症，并伴有血清转氨酶升高【3】。肝iNKT细胞在小鼠肝脏中高度富集，是ConA诱导肝炎所必需的细胞类型【4】。然而通过调节免疫细胞活化进而影响AIH进程的分子机制仍未完全阐明。近日，新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室王辉教授团队与新乡医学院第一附属医院常廷民教授团队合作，在Hepatology杂志上在线发表了题为TIPE2 protein restrains invariant NKT activation and protects against immune-mediated hepatitis in mice的研究论文，揭示了免疫调节分子TIPE2通过影响iNKT细胞的激活在免疫介导的肝损伤发挥重要功能的分子机制。TIPE2，肿瘤坏死因子α诱导的蛋白8-2 (Tumor necrosis factor-α induced protein-8-like 2)，是TNFAIP8蛋白家族的一员，最初被确定为维持免疫稳态的免疫和炎症负性调节因子【5】。关于肝脏相关的代谢和疾病，已经证明TIPE2通过抑制肝脂肪变性、炎症、胰岛素抗性和纤维化而作为对抗肝细胞中代谢紊乱的重要调节者【6】。此外，TIPE2表达与慢性乙肝病毒感染、肝纤维化和肝细胞癌的疾病进展相关。TIPE2在免疫和炎症过程中发挥重要调节作用，但是在免疫介导的肝损伤中的作用尚未被研究。在这项研究中，研究者首先发现TIPE2基因缺陷的小鼠对ConA诱导的肝炎高度敏感。通过RNA-seq测序技术分析发现ConA诱导的肝炎模型中，TIPE2缺失时小鼠肝组织中与炎症相关的许多基因高表达。接着利用携带GFP绿色荧光蛋白的基因敲入小鼠，通过流式发现TIPE2特异性表达于肝脏单个核细胞 (LMNCs) 即CD45+的免疫细胞，而非肝细胞和其它基质细胞。为了进一步探究TIPE2介导调节的细胞机制，通过流式检测到TIPE2缺失后ConA诱导的肝损伤模型中iNKT细胞的比例和数量明显减少，但死亡的iNKT细胞的比例明显增加；紧接着又通过阻断CD1d介导的信号传导和清除iNKT细胞确定TIPE2是通过调节iNKT细胞参与肝炎病理进程。接下来证实TIPE2负性调节iNKT细胞的活化，并在机制研究中揭示TIPE2通PIP3-AKT/mTOR信号轴发挥作用。最后通过AAV8介导的TIPE2基因治疗证实了TIPE2过表达对ConA诱导的肝炎有显著的保护作用。综上所述，该研究揭示了TIPE2在减轻iNKT细胞介导的肝损伤中的新作用，为自身免疫性肝病的治疗提供理论依据和新的潜在干预靶点。新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室和医学技术学院硕士研究生宋苗苗、王涵和田雪钦为本文的并列第一作者，新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室王辉教授和医学技术学院娄运伟副教授为该研究论文的通讯作者。山东省淄博市中心医院转化医学中心赵培庆博士和新乡医学院基础医学院免疫学系宋向凤教授为该研究的实施提供了大力支持和帮助。原文链接：
https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/tipe2_protein_restrains_invariant_nkt_activation.1037.aspx
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1. Shiffman ML. Autoimmune Hepatitis: Epidemiology,Subtypes,and Presentation. Clin Liver Dis 28,1-14 (2024).
2. Tiegs G,Hentschel J,Wendel A.A T cell-dependent experimental liver injury in mice inducible by concanavalin A. J Clin Invest 90,196-203 (1992).
3. Hao J, Sun W, Xu H.Pathogenesis of Concanavalin A induced autoimmune hepatitis in mice. Int Immunopharmacol 102,108411 (2022).
4. Toyabe S,Seki S,Iiai T,Takeda K,Shirai K, Watanabe H,Hiraide H,et al.Requirement of IL-4 and liver NK1+ T cells for concanavalin A-induced hepatic injury in mice.J Immunol 159,1537-1542(1997).
5. Sun H,Gong S,Carmody RJ,Hilliard A,Li L,Sun J,Kong L,et al.TIPE2, a negative regulator of innate and adaptive immunity that maintains immune homeostasis. Cell 133,415-426(2008).
6. Liu Y,Song J,Yang J,Zheng J,Yang L,Gao J,Tian S,et al. Tumor Necrosis Factor α-Induced Protein 8-Like 2 Alleviates Nonalcoholic Fatty Liver Disease Through Suppressing Transforming Growth Factor Beta-Activated Kinase 1 Activation. Hepatology 74,1300-1318(2021).
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