Cell Discovery | 西湖大学医学院陶亮团队发现一种细菌毒素诱导的非经典迁移胞吐及其病理作用

学术 2024-11-05 23:44 上海

细菌产生的外毒素或效应蛋白可通过多种机制抑制细胞生长或破坏细胞，是细菌攻击周围生物体的重要武器。大梭菌毒素是一大类主要由梭菌产生的毒素蛋白，它们通常毒性剧烈，入侵宿主后往往会引发严重的急性炎症。然而大梭菌毒素导致剧烈的急性炎症的机制目前还尚不清楚，存在大量的未知空白。

2024年11月5日，西湖大学陶亮团队在Cell Discovery杂志上在线发表了题为“Bacterial toxins induce non-canonical migracytosis to aggravate acute inflammation”的研究论文。该研究发现以艰难梭菌毒素TcdB3为代表的一些靶向小GTPase家族蛋白的外毒素在引发细胞病变的同时，还诱导细胞产生非经典的迁移胞吐（non-canonical migracytosis）。而小GTPase家族成员Rho的活性在这一过程中起到了关键作用。毒素诱导产生的迁移体中富含多种细胞因子和趋化因子，可加速宿主急性炎症的发生。这一发现可能揭示了一种宿主快速感知和响应细菌毒素刺激的新机制。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00729-1

大梭菌毒素家族通过特异性结合细胞受体进入细胞并失活多种小GTPase，导致细胞骨架瘫痪和功能失调，最终引发细胞死亡。在最初的实验中，研究者发现大梭菌毒素家族中的艰难梭菌毒素TcdB3在导致细胞病变的同时，使得细胞周围产生许多收缩丝，且收缩丝末端或交叉点产生大量膜包裹的囊泡。经过电镜形貌表征、生化组成分析以及细胞功能通路验证，发现无论是形态或组成，TcdB3诱导产生的囊泡结构都与先前报道的一种细胞结构——迁移体相似（图一）。后续实验发现，一些其它靶向小GTPase的毒素和效应蛋白也能刺激细胞产生迁移胞吐现象。

图一. TcdB3刺激细胞发生迁移胞吐

迁移胞吐是细胞在迁移过程中产生的类似“石榴”的细胞结构，由收缩丝与细胞相连接，在线粒体稳态、器官发育、血管生成等过程中发挥生物学作用。以往认为，细胞迁移体发生和形成的过程依赖于细胞的主动迁移运动，这也是迁移胞吐的名字由来。然而毒素诱导的迁移胞吐不必依赖于细胞的主动迁徙，也可以在完全不具备运动能力的细胞中发生，因此研究者们将其命名为“非经典的迁移胞吐”。使用不同的细菌毒素和效应蛋白处理细胞后，发现可以导致迁移胞吐的毒素的其中一个共性是在靶向其它小GTPase的同时，均不靶向Rho蛋白。进一步通过敲低实验以及细胞内定位等实验，证实了Rho蛋白的活性与细胞能否发生迁移胞吐密切相关（图二）。

图二. 小GTPase家族成员Rho的活性与迁移体的产生密切相关

接下来研究者们转向体内研究毒素诱导的迁移胞吐的潜在生物学功能。在小鼠活体模型中，研究人员观察到毒素能够诱导小鼠肝血窦内皮细胞和Kupffer细胞病变变圆，并在肝脏局部产生收缩丝和迁移体，重要的是，这一过程增强了IL-6、TNF-α等炎症因子的释放，加剧了细菌毒素诱导的急性炎症反应。实验数据显示：相比于野生型小鼠，Tspan9-/-小鼠（一种迁移胞吐缺陷的小鼠模型）在毒素刺激下不论肝脏局部的炎症反应还是全身性脓毒症都得到明显延缓；同时，细胞实验结果显示毒素诱导产生的迁移体中富含多种细胞因子或趋化因子，与小鼠体内病理生理表现相互印证（图三）。因此研究者们认为在细菌毒素刺激下大量产生的迁移体可以作为细胞因子或趋化因子的载体，实现在局部空间、短时间的大量释放，进而刺激产生急性炎症反应。

图三. 毒素诱导的迁移体中富含细胞因子并在体内加剧急性炎症反应

西湖大学医学院研究员陶亮为本文的通讯作者，陶亮团队的博士生李谛音、杨琦为共同第一作者。其他合作作者还包括陶亮团队助理研究员罗建华，及博士生徐杨羽双、李菁箐。感谢俞立、于洪涛、蔡尚、徐和平、贾洁敏、章永登等专家对本研究给予的建议和帮助。本研究得到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、浙江省“尖兵领雁+X”研发攻关计划、浙江省自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）和西湖基因组编辑中心的资助；同时还要感谢西湖大学生物医学实验技术中心、实验动物中心和成像平台的大力支持。

西湖大学微生物宿主交互实验室：

西湖大学微生物宿主交互实验室（实验室主页：https://tao.lab.westlake.edu.cn/）致力于研究微生物-宿主之间的相互作用方式和内在规律，尤其是从分子、生化、细胞、病理、遗传等多角度研究重要病原细菌及其致病因子对宿主的影响及作用机制。西湖大学医学院/生命科学学院研究员陶亮近年来以通讯作者在Cell、Cell Research、Nature Microbiology、Nature Communications、PLOS Pathogens等学科主流期刊上发表多篇学术论文。实验室长期招收博士后、博士生和科研助理，方向包括且不限于微生物学、细胞生物学、化学生物学、分析组学、免疫学等，诚邀各方青年才俊加入、携手共同成长！

有意者请联系陶亮博士

taoliang@westlake.edu.cn

本文来源：西湖大学医学院陶亮实验室，版权属于原作者，仅用于学术分享。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIxNjM4NzkwMA==&mid=2247562571&idx=4&sn=852deae43608b6bbda0867cc366505a2

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