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中枢神经系统（CNS）越来越被认为是多形性胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤发生的关键调节剂，癌症与局部神经元回路之间的相互作用经常导致癫痫；然而，这些因素的相对作用仍不清楚。2024年11月11日，复旦大学迟喻丹、舒友生、秦智勇教授及华东师范大学田阳共同通讯在Neuron（IF=14.7）杂志在线发表了题为“Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme”的研究论文，该研究报告了癫痫性GBM患者的祖细胞样家族中不同癌症亚型之间的协调肿瘤内转移，揭示了癌症-神经元界面上少突胶质细胞祖细胞（OPC）样亚群的积累以及周围神经元网络中电信号活动的增强。与癫痫相关的OPC样细胞表达KCND2，其编码电压门控K+通道KV4.2，通过细胞外K+的积累增强神经元的兴奋性，这在患者来源的离体片、异种移植模型和工程类器官中得到证实。该研究首次揭示了致痫性胶质瘤中肿瘤与神经元的复杂相互作用机制，还为癌症与神经科学的交叉研究提供了全新的视角，更在癌症基础转化研究领域迈出了重要的一步。多形性胶质母细胞瘤（GBM）是恶性中枢神经系统（CNS）脑肿瘤中最常见的类型，具有典型的侵袭性，是患者死亡的主要原因。肿瘤细胞的高浸润性生长以GBM为特征，并整合到神经回路中，使肿瘤通过神经元与GBM的间接旁分泌和电化学突触在局部中枢神经系统微环境内的直接通信侵入，形成病理反馈通路。然而，神经系统易受机械力或通讯相互作用、神经病理过程和神经疾病造成的损害。神经系统疾病可能产生毁灭性的后果，例如癫痫发作等神经元群的电突发变化，对生活质量构成重大挑战，特别是在GBM的新疗法延长了预期寿命的情况下。然而，这种病态癌症的局部神经回路的分子基础仍有待确定。驱动肿瘤侵袭边缘的机制—癫痫恶化的重要驱动因素—尚不清楚，部分原因是缺乏患者源性和临床前模型。癌细胞和神经递质紊乱使癫痫发生复杂化，但越来越多的证据表明，中枢神经系统微环境，如小胶质细胞和少突胶质细胞与癫痫病变中不受控制的神经网络兴奋性有关。肿瘤周围新皮层的胶质瘤细胞表现出谷氨酸清除能力受损，细胞外谷氨酸摄取减少，谷氨酸兴奋毒性增加，可能导致肿瘤相关癫痫发作和生存率降低。癌细胞经常分泌类似于神经元连接的突触发生因子，导致神经元过度兴奋。此外，癫痫发作伴随着离子调节系统的显著变化；例如，细胞外钾离子调节神经元的兴奋性和癫痫发作，然而，GBM细胞的浸润行为和常见癫痫样活动的机制仍然知之甚少。胶质母细胞瘤具有复杂的遗传、表观遗传和环境异质性。单细胞分析技术的出现使得异质性细胞群的表型和功能注释成为可能，必须克服这些异质性细胞群才能解决无法治愈的GBM。先前的研究表明，少突胶质细胞祖细胞样（OPC样）胶质瘤细胞亚群可以调节突触连通性和劫持神经发育特征，在电化学网络和癌症进展中发挥主要作用。间充质样（MES样）癌细胞的其他亚群与缺氧应激和免疫浸润丰度有关。尽管这种疾病的异质性引起了研究领域的兴趣，但实际上，许多胶质瘤患者较早受到癫痫发作的影响，或有癫痫发作的风险。这是特别相关的，因为肿瘤内异质性的可塑性要么演变为特定的癫痫相关肿瘤亚群，要么影响神经元兴奋性，进一步加剧癫痫发作的结果。该研究结果揭示了在癌细胞和神经元之间的局部特定回路中与癫痫活动相关的致癌因素，这些回路受到侵袭肿瘤周围神经元的OPC样癌细胞的瞬态离子通道的影响，并且相互作用的癌症-神经元探索也指导了神经系统疾病的靶向治疗。然而，考虑这些干预措施的潜在副作用是至关重要的。靶向离子通道可以对细胞稳态产生广泛的影响，这可能导致意想不到的后果，特别是在GBM的情况下，癌细胞和邻近的正常脑组织可能具有重叠的电生理特性。这种方法可能会改变邻近健康神经元的电活动，可能引发癫痫发作或其他神经功能缺陷。此外，研究人员强调在进行临床试验之前进行临床前研究以评估KCND2靶向疗法的选择性和安全性的重要性。了解特定的细胞环境和癌细胞内潜在的补偿机制对于减少不良反应至关重要。
原文链接：
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00737-2
