炎症性肠病（IBD）是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎等常见综合征。长期的慢性炎症会损害受影响胃肠器官的正常功能，导致持续性腹泻、腹痛、直肠出血和体重减轻等症状。此外，慢性肠道炎症是结直肠癌（CRC）的三大风险因素之一。研究表明，在超过30年的病程中，高达18%的IBD患者可能会发展为CRC。
目前，IBD尚无治愈方法，因为结肠炎的病因尚不完全清楚。可能的发病机制涉及免疫系统、遗传因素和环境因素之间的复杂相互作用。当前IBD的治疗方法包括药物和手术，旨在减少引起临床症状的炎症，从而提供短期或长期的缓解并减少并发症风险。IBD药物包括抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂和抗生素，但这些药物仅能使部分患者达到缓解，并存在显著的局限性，例如生物制剂的应答率仅为20%至35%。另一个挑战是随着时间的推移出现的耐药性，从而导致症状复发。因此，迫切需要发现新的结肠炎相关基因或通路，以便为开发针对IBD的有效治疗方法提供新的理论靶点。
RAPA抑制FBXO22缺失小鼠结直肠肿瘤的形成（图片源自PNAS）
哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，形成两种不同的复合物，称为mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8和PRAS40组成，整合营养、促生长因子、能量和压力等信号通路，调节细胞代谢、生长、增殖和存活。mTORC1的激活促进炎症和肿瘤发生，研究表明mTOR信号调控多种炎症因子，包括TNF-α和IL-6。一旦激活，mTORC1会磷酸化其蛋白底物，包括延伸起始因子-4E结合蛋白1（4E-BP1）和核糖体蛋白S6激酶1（S6K1），从而增加细胞大小并促进增殖。此外，越来越多的证据表明，mTORC1与肿瘤发生密切相关。在IBD和CRC的小鼠模型研究中，研究发现炎症和肿瘤病灶中mTOR活性增加，且mTOR活性对于炎症病灶中的肠上皮细胞增殖是必要的。临床数据同样证实了IBD样本中mTORC1信号通路的激活。
FBXO22是SCF（SKP1-Cullin 1-F-box）类E3泛素连接酶中的底物受体。最近的研究表明，FBXO22在癌症发生中起关键作用，视其蛋白靶标的性质，FBXO22可作为肿瘤抑制因子或致癌基因。研究构建了全身性和肠上皮特异性的fbxo22敲除（KO）小鼠。利用Azoxymethane（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱变/损伤模型系统，作者发现FBXO22的缺失会加剧结直肠炎症反应和CRC。作者提供了多方面的证据表明，FBXO22靶向磷酸化丝氨酸2448的mTOR（pS2448-mTOR）进行依赖泛素的降解，这种蛋白质降解作用似乎在结肠炎和CRC中发挥了FBXO22的效应。
