随着纳米塑料制品在全球的广泛使用，生物系统暴露于纳米塑料的风险也日益增加，纳米塑料已成为全球重大的污染问题。纳米塑料具备独特的物理化学特性，包括微小尺寸、高生物利用率以及缓慢的降解速度，这些特点使其易在细胞内累积并产生潜在毒性。
聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）作为一种常见的纳米塑料，被广泛应用于多个领域，尤其是在医疗器械中，但其对生物系统的毒性作用及其分子机制尚未完全明晰。
2024年11月8日，浙江省肿瘤医院胃癌专家程向东教授，叶足研究员以及浙江大学医学院诗音教授，在毒理学经典期刊 Ecotoxicology and Environmental Safety上发表了题为“PMMA nanoplastics induce gastric epithelial cellular senescence and cGAS-STING-mediated inflammation via ROS overproduction and NHEJ suppression”的研究论文。
该研究揭示，PMMA纳米塑料长期暴露会抑制非同源末端连接（NHEJ）介导的DNA损伤修复，促进活性氧（ROS）过量生成，从而诱发胃上皮细胞衰老，同时激活cGAS-STING通路引发炎症反应。
研究人员发现，长期暴露于PMMA纳米塑料会诱导胃上皮细胞衰老和DNA损伤。一方面，PMMA纳米塑料会增加细胞中的ROS水平，并导致细胞周期在G1期停滞。另一方面，这种暴露会下调DNA损伤修复关键基因KU70/KU80的表达，从而抑制DNA的非同源末端连接（NHEJ），导致细胞的DNA修复能力下降，进一步造成基因组不稳定。ROS的过量生成和NHEJ通路的抑制使得DNA损伤得不到有效修复，形成了DNA损伤累积的状态。
研究人员通过流式细胞术分析G1期停滞、荧光探针检测法检测ROS、彗星实验检测DNA损伤水平，并且采用抗氧化剂的挽救实验验证了这些现象，观察到ROS和DNA损伤水平随着PMMA纳米塑料剂量的增加而升高。此外，彗星实验和抗氧化剂的使用进一步证实了ROS在PMMA纳米塑料引起的细胞损伤中的关键作用。
在进一步的机制研究中，研究人员揭示了cGAS-STING信号通路的激活与PMMA纳米塑料引起的炎症密切相关。PMMA纳米塑料暴露导致细胞质中游离DNA的积累，从而激活cGAS-STING通路，诱导与衰老相关的炎症反应，包括IFN-β、 CCL5和CXCL10等特定趋化因子的产生。此过程不仅促进了细胞衰老，还在小鼠模型中引发了与衰老相关的行为变化，表明长期暴露于PMMA纳米塑料可能对机体健康产生深远影响。通过体内实验，研究人员发现，PMMA纳米塑料的长期暴露加剧了小鼠的运动功能和认知水平的下降。这一发现进一步阐明了PMMA纳米塑料在加速衰老和诱导炎症中的潜在作用，为理解纳米塑料的生物毒性提供了新的视角。
图1：PMMA纳米塑料诱发胃上皮细胞衰老和炎症的示意图
综上，该研究为PMMA纳米塑料诱导胃上皮细胞衰老提供了全面的证据，揭示了 DNA 损伤、修复损伤和炎症反应背后的分子机制。同时，该研究结果不仅加深了我们对纳米颗粒暴露风险的认识，也强调了进一步探索这些环境污染物对高等生物衰老过程更广泛影响的必要性。
浙江省肿瘤医院的程向东教授主导了该研究，为文章的通讯作者，浙江省肿瘤医院的叶足研究员和浙江大学诗音教授为共同通讯作者，浙江省肿瘤医院的硕士研究生郦骁为该文章的第一作者。课题组成员黄懿行，祖丹、刘海东、何晗昳、鲍奇美、何燕华、梁宸也参与了研究，为本研究做出了重要贡献。此外，中科院杭州医学所的罗国焰博士、以及杭州市第一人民医院的滕尧树主任医师为本研究提供了技术指导和帮助。
