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心脏具有巨大的ATP生产能力，这使得它在一生中都能作为一个高效的泵发挥作用。心脏异常的能量需求由一个高容量的线粒体系统满足。成人心肌以脂肪酸或葡萄糖为主要能量来源。线粒体动力学和线粒体自噬是密切相关的生理过程，是心脏稳态所必需的。2024年11月8日，天津医科大学常永生、石河子大学张君、哈尔滨医科大学Tian Jinwei共同通讯在Nature Cardiovascular Research杂志在线发表了题为“Klf9 is essential for cardiac mitochondrial homeostasis”的研究论文，该研究发现Klf9对心脏线粒体稳态至关重要。线粒体健康对心脏健康至关重要。线粒体在细胞内不断发生裂变、融合和迁移，统称为线粒体动力学。线粒体通过不断的裂变和融合来修复受损的线粒体成分；裂变使受损线粒体分离，而融合使健康线粒体之间的物质交换成为可能。受损的线粒体可以被自噬体包裹，通过线粒体自噬触发它们在溶酶体中的降解。裂变是由胞质动力蛋白家族成员Drp1介导的。哺乳动物线粒体外膜之间的融合由Mfn1和Mfn2介导，而线粒体内膜之间的融合则由Opa1介导。线粒体分裂因子Drp1和融合因子在成人心脏中是不可缺少的。心脏特异性消融Mfn1和Mfn2联合或Drp1可导致心功能障碍。Song等人发现Mfn1/ Mfn2缺陷心脏偏心心肌病的潜在机制是线粒体自噬受损，但没有心肌细胞损失。线粒体功能与心功能和年龄相关性心肌病的进展密切相关。转录共激活因子PGC-1α在具有高氧化能力的组织中高度表达，包括心脏和棕色脂肪组织（BAT），在这些组织中，它作为细胞能量代谢和线粒体生物发生的主要调节剂。PGC-1α-敲除（KO）小鼠出现心力衰竭的早期症状，包括胎儿心脏基因表达程序的激活。PGC-1α-缺陷的心脏在电或化学刺激下表现出心脏储备减少，在需求增加时表现出工作能力下降。PGC-1α-KO小鼠运动后心率异常，左心室功能受损。因此，PGC-1α对于心脏满足对ATP增加的需求和对生理刺激的反应至关重要。Klf9调节心肌细胞线粒体能量代谢、线粒体动力学和线粒体自噬的模型
（图源自Nature Cardiovascular Research）
Klf9是锌指结构域转录因子特异性蛋白，在发育过程中起关键作用。值得注意的是，Klf9参与甲状腺激素对神经突延伸和分支的依赖作用。最近，研究发现Klf9通过直接结合并激活PGC-1α的转录，介导糖皮质激素刺激肝脏糖异生，调节棕色和米色脂肪的产热。Klf9在许多组织中普遍表达，包括心脏；然而，Klf9在心脏中的生理功能仍未被探索。在该研究中，研究人员发现Klf9调节心肌细胞线粒体动力学、线粒体自噬和线粒体能量代谢。心脏Krüppel样因子9 （Klf9）在人类和啮齿动物心肌病中失调。全局和心脏特异性Klf9缺陷小鼠均表现为肥厚性心肌病。Klf9敲除导致线粒体紊乱和断裂，损害心肌细胞线粒体呼吸功能。此外，心脏Klf9缺陷抑制了线粒体自噬，从而导致功能失调线粒体的积累和对血管紧张素II治疗的心衰加速。相比之下，心脏特异性Klf9转基因改善心脏收缩功能。在机制上，Klf9敲除降低了PGC-1α及其参与线粒体能量代谢的靶基因的表达。此外，Klf9控制Mfn2的表达，从而调节线粒体动力学和线粒体自噬。最后，在Klf9-CKO心脏中，腺相关病毒介导的Mfn2拯救改善了心脏线粒体和收缩功能。因此，Klf9整合了心脏能量代谢、线粒体动力学和线粒体自噬。调节Klf9活性可能在治疗心力衰竭方面具有治疗潜力。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00561-6
