![]()
虽然在临床上已观察到腺-鳞状细胞转化（AST）与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药相关，但其因果关系、分子机制和克服策略仍不清楚。2024年11月7日，中国科学院分子细胞科学卓越研究中心季红斌、胡良、陈洛南共同通讯在National Science Review（IF=16.3）杂志在线发表了题为“Integrative study of lung cancer adeno-to-squamous transition in EGFR TKI resistance identifies RAPGEF3 as a therapeutic target”的研究论文，该研究利用EGFR TKI耐药肺癌腺向鳞状转变的综合研究确定RAPGEF3为治疗靶点。研究人员证明，在pc9来源的异种移植物肿瘤中，鳞状转移与TKI耐药性同时发生。通过DNp63过表达或48敲低干扰鳞状转移可导致TKI应答的显著变化，表明鳞状转移与TKI耐药之间存在直接因果关系。综合RNA-seq、ATAC-seq分析和功能研究表明，FOXA1在维持腺瘤谱系和促进TKI敏感性中发挥重要作用。FOXM1过表达和FOXA1敲除在PC9异种移植物和患者源性异种移植物（PDX）模型中充分再现了鳞状上皮转化和TKI耐药性。重要的是，RAPGEF3联 EGFR TKI的药理抑制有效地克服了TKI耐药性，特别是在RAPGEF3high的PDXs中。该研究结果为肺癌鳞状转移提供了新的机制见解，并提供了克服EGFR TKI耐药的治疗策略。肺癌是世界范围内最致命的疾病之一，肺腺癌（ADC）和肺鳞状细胞癌（SCC）是两种主要亚型，具有不同的分子、组织学和临床特征。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor， EGFR）突变是肺部ADC的重要致癌驱动因素，尤其是在女性、非吸烟者和东亚人群中。EGFR突变型肺ADC患者最初对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应良好。然而，耐药66在中位10-19个月后不可避免地发生。多种EGFR TKI耐药机制已被证实，例如，新的EGFR突变的出现，包括T790M或C797S突变，旁路信号通路的激活，上皮-间充质转化（EMT）或小细胞肺癌（SCLC）的组织学转变。最近，在TKI治疗后复发的EGFR突变型肺ADC患者中观察到腺向鳞状转移（AST）。临床资料也显示，约有7-9%的患者接受一线或次后线奥希替尼治疗后复发，出现鳞状转移。尽管AST和TKI耐药之间的因果关系尚不清楚，但这些观察结果暗示了这两种生物学事件之间的潜在联系。FOXM1过表达和FOXA1敲除赋予EGFR突变PDX肿瘤TKI抗性（图源自National Science Review）肺ADC和SCC是非小细胞肺癌（NSCLC）的两种主要亚型，具有不同的病理和分子特征。肺ADC通常表现为腺状特征，有腺泡、小管或乳头状结构，并表达腺瘤谱系特异性标志物，包括转录因子(TF) NKX2.1。相比之下，肺SCC往往表现出突出的细胞间桥和角化，并表达鳞状谱系基因，包括DNp63、KRT5和KRT14。与这些临床发现一致，Nkx2.1、FoxA1和FoxA2的同时敲除已被证明可驱动小鼠KrasG12D肺ADC的鳞状转变。此外，最近对转化前和转化后临床标本的研究发现，表观遗传调控和转录重编程的重要性涉及AKT、MYC和PRC2信号通路。这些研究已经开始揭示AST的分子机制及其与临床治疗失败的潜在联系。该研究证实，靶向RAPGEF3可以作为一种有希望的治疗策略，用于克服EGFR突变型肺癌中AST介导的TKI耐药。新出现的证据表明，除了EGFR TKI治疗失败外，AST也被观察到在其他肺癌的分子靶向治疗耐药中，例如在ALK抑制剂治疗后复发的肺癌患者中或KrasG12C抑制剂adagrasib治疗后。综上所述，该研究提供了证据支持AST和TKI耐药之间的因果关系，揭示潜在的分子机制，并为克服AST介导的肺癌药物耐药提供了潜在的治疗策略。
原文链接：
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae392/7885363?searchresult=1
