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RNA修饰已成为控制急性髓性白血病（AML）异常代谢和生长的重要表观遗传机制。然而，RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰在AML中的作用尚不明确。2024年11月6日，中山大学黄慧琳、广州医科大学翁桁游在Nature Cell Biology（IF=17.3）杂志在线发表了题为“NAT10-mediated mRNA N4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia”的研究论文，该研究表明ac4C及其催化酶NAT10驱动白血病发生，并通过重编程丝氨酸代谢维持白血病干细胞/白血病启动细胞的自我更新。从机制上讲，NAT10通过ac4c介导的丝氨酸转运体SLC1A4和转录调节因子HOXA9和MENIN的翻译增强来促进外源丝氨酸摄取和新生生物合成，从而激活丝氨酸合成途径基因的转录。进一步表征了氟达拉滨作为NAT10的抑制剂，并证明了NAT10的药理抑制针对丝氨酸代谢易损，在体内和体外都能引发实质性的抗白血病作用。总的来说，该研究证明了ac4C和NAT10在代谢控制和白血病发生中的功能重要性，为靶向NAT10治疗AML的潜力提供了见解。AML是一种普遍的侵袭性造血恶性肿瘤，由一种称为白血病干细胞(LSCs)/白血病起始细胞（LICs）的起始细胞亚群发展而来。虽然基因突变，包括染色体重排和体细胞突变，可以驱动造血干细胞/祖细胞（HSPCs）向LSCs/ LICs6-9的转化，但非遗传异常正在成为促进白血病发生的关键机制。代谢重编程是AML的一个标志。氨基酸作为氮和碳供体的主要来源，在LSCs11中需要很高的水平。当与venetoclax和阿扎胞苷联合治疗时，阻断外源氨基酸摄取选择性地根除LSCs 11。值得注意的是，最近的研究揭示了丝氨酸在AML中的依赖性，特别是在那些携带FLT3基因内部串联重复（FLT3-ITD）的AML中。丝氨酸作为一种条件性必需氨基酸，可以通过转运蛋白输入细胞或通过丝氨酸合成途径（SSP）从头合成，然后用于甘氨酸和半胱氨酸合成、叶酸循环、核苷酸合成、蛋氨酸循环和抗氧化防御。PHGDH（SSP中的限速酶）的药理抑制抑制了白血病的进展，并使FLT3-ITD AMLs对化疗阿糖胞苷增敏。因此，丝氨酸代谢代表了AML的代谢脆弱性，可以用于治疗干预。RNA修饰及其机制的解除管制是白血病发生的重要表观遗传因素，并与AML的代谢改变密切相关。最近报道了METTL3/METTL14介导的m6A以IGF2BP2依赖的方式通过增强SLC1A5、GPT2和MYC的mRNA稳定性和翻译来促进谷氨酰胺代谢。此外，另一个m6A转录因子METTL16通过调节BCAT1和BCAT2的表达重编程AML中的支链氨基酸代谢。然而，其他类型的RNA修饰是否在AML代谢中发挥作用，是否可以作为治疗靶点，我们知之甚少。NAT10在AML中高表达，是潜在的治疗靶点（图源自Nature Cell Biology）ac4C是真核生物RNAs中唯一的乙酰化事件，是一种在细菌、古细菌和真核生物中保守的RNA修饰。ac4C的形成由N-乙酰转移酶10（NAT10）催化，NAT10是GCN5相关N-乙酰转移酶家族的成员。长期以来，人们认为ac4C只存在于丰富的RNA分子中，如18S rRNA和tRNAs。然而，最近发现NAT10也能催化信使RNA中的ac4C修饰，从而控制mRNA的翻译效率。越来越多的证据表明mRNA ac4C在实体瘤中的意义，但其在白血病中的作用仍不清楚。在这里，研究人员报道ac4C及其表达体NAT10在AML中发挥重要作用，通过重编程丝氨酸代谢来驱动白血病发生和LSC自我更新。此外，研究人员确定NAT10是氟达拉滨的靶标，氟达拉滨是一种用于白血病临床治疗的“老药”。用氟达拉滨或已知的NAT10抑制剂重塑素抑制NAT10，在体外和小鼠模型中都能有效地根除AML细胞。该研究结果揭示了AML发病机制中的ac4C表转录组学机制，并突出了NAT10作为AML治疗的一个有吸引力的治疗靶点。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01548-y#Sec36
