黄登教授
胆道肿瘤；乳头状瘤，管内；胆管扩张；梗阻性黄疸；黏蛋白
胆管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）是起源于胆管黏膜上皮的罕见肿瘤，可发生在胆道系统的任何部位，以胆管扩张、多灶性乳头状上皮增生或胆管囊性改变为基本特征，28%~37%的患者伴黏液分泌［1‑2］。早期对IPNB缺乏统一命名，曾以乳头瘤样增生、肝外胆管乳头状肿瘤、胆管囊腺瘤、胆管囊腺癌、产黏液胆管癌等名称对其进行报道［3］。2006年Zen等［4］首次使用IPNB对该疾病进行描述，并认为IPNB是胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas，IPMN‑P）在胆道系统的对应性疾病，具有相同组织学来源、相似临床特点和病理学特征，是一种肿瘤的两种表现形式。随着对IPNB认识的深入，目前基本认为其具有独特生物学行为及临床病理学特征，更易向恶性肿瘤发展，且进展机制与IPMN‑P存在显著差异，应定义为一类特殊肿瘤［5］。2011年，WHO采纳上述建议，将该疾病列为一类单独的胆道肿瘤，并以IPNB进行统一命名［6］。由于诊断方式和早期筛查技术的进步，IPNB的检出率一直稳步提升，但该疾病的自然病程和长期预后仍不清楚。同时，由于IPNB发病率较低，且术前诊断率偏低，各医学中心对其治疗方式的选择仍缺乏统一标准。笔者总结IPNB病因、进展机制、临床表现、病理学特征、诊断与治疗现状，并对其研究进展进行综述。
一、病因与进展机制
IPNB的确切病因及进展机制目前尚未阐明。多数研究者认为胆汁淤积和胆道反复感染所致的胆管上皮细胞异常增生与IPNB的发生密切相关［7］。在众多引起胆汁淤积和胆道反复感染的疾病中，胆管结石、华支睾吸虫感染、病毒性肝炎、化脓性胆管炎和异位胰腺胆道系统异常是IPNB的常见危险因素［7］。另有研究结果显示：IPNB的发生与氯化有机溶剂的长期暴露有关［8］。国内学者的研究结果显示：血吸虫感染也与IPNB的发生相关［9］。
IPNB的发生、发展遵循由低级别异型增生到高级别异型增生，再到浸润癌的逐步进展过程［6］。该过程涉及体细胞TP53突变、p16/CDKN2A失活和KRAS异常活化等早期事件，以及SMAD4/DPC4缺失致癌等晚期事件［2］。Yang等［10］鉴别出IPNB中常见6种突变分子，包括KRAS（突变率49%）、GNAS（突变率32%）、RNF43（突变率24%）、APC（突变率24%）、TP53（突变率24%）和CTNNB1（突变率11%）；其中KRAS、GNAS和RNF43突变常见于肠型IPNB，APC和CTNNB1突变常见于肝外型IPNB，CTNNB1突变常见于胰胆管型IPNB；APC、RNF43和CTNNB1突变与Wnt/β‑catenin信号通路相关，KRAS基因突变与MAPK信号通路异常激活相关；RNF43编码的E3泛素化连接酶异常可诱导卷曲泛素化并抑制Wnt信号通路；GNAS编码的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基可通过激活G蛋白耦联受体成员，调节酰化环化酶的活性。上述研究结果提示：Ras‑MAPK、Wnt/β‑catenin等信号通路在驱动IPNB的进展过程中发挥重要作用。
二、临床特征
IPNB多见于50~70岁人群，男性多于女性，男女比例约为2∶1，亚洲国家的发病率明显高于欧美国家［9‑13］。IPNB的临床表现缺乏特异性，其症状主要取决于病变发生部位和胆管梗阻程度，约50%的患者表现为腹痛，其他症状包括梗阻性黄疸、发热和胆管炎反复发作，有10%~15%的患者无临床症状［7，14‑15］。国内的早期研究结果显示：反复发作的胰腺炎可作为IPNB的特征性临床表现，可见于36%的黏液分泌型IPNB［9］。IPNB合并胆管结石、胆管炎，以及由肿瘤细胞分泌大量黏液进入胆管引起胆道压力升高，均是导致患者腹痛的原因［11］。梗阻性黄疸可由多种原因所致，主要原因为肿瘤细胞分泌大量黏液集聚于胆管内，次要原因包括肿瘤组织从原发部位脱落引起胆管急性梗阻，或合并的胆管结石致胆管狭窄，而由肿瘤在胆管内呈外生型生长导致的胆管梗阻少见［9］。
三、诊断
IPNB患者术前实验室检查无特异性，主要表现为肝功能异常和胆红素升高。已有的研究结果显示：合并胆道梗阻和胆管炎的患者可出现AST、ALT、TBil、DBil、GGT和ALP升高［16］。目前尚未发现IPNB的特异性肿瘤标志物，但在部分患者的术前实验室检查中可常发现CEA和CA19‑9的升高，发生率分别为20%和40%［17］。然而，CEA和CA19‑9诊断IPNB的灵敏度和特异度均不高，不能仅用这2个指标的升高幅度判断肿瘤的良恶性及恶性程度［18］。Fuks等［19］的研究结果显示：单纯性肝囊肿患者的血清CEA水平显著高于乳头状囊性肿瘤患者。因此，目前认为CEA对IPNB的诊断无参考价值。此外，胆汁淤积、胆道炎和梗阻性黄疸等均可使血清CA19‑9升高［20］。虽然血清CA19‑9在IPNB的诊断中无参考意义，但其在评估患者的预后方面可发挥作用。Youn等［21］的研究结果显示：CA19‑9>37U/mL是IPNB复发和恶性IPNB患者较低生存率的独立危险因素。除CEA和CA19‑9外，有研究结果显示：肿瘤相关糖蛋白在黏液性肿瘤中的表达显著高于单纯性囊肿，认为肿瘤相关糖蛋白对黏液性IPNB的诊断具有潜在价值［19］。
IPNB在各种影像学检查中主要表现为胆管腔内占位性病变和胆管扩张，少数患者可表现为胆管狭窄［7］。目前仅通过单一的影像学检查很难将IPNB与其他类似疾病进行鉴别诊断，综合应用多种检查方式可提高IPNB的术前诊断率，并精确评估肿瘤位置、体积、数目和胆管扩张程度和范围，为制订合理治疗方式提供可靠依据［22］。
1.腹部超声检查：常规腹部超声检查难以分辨黏液和胆汁，其精确性依赖于操作者的经验和水平，故临床上较少应用于IPNB的诊断。但常规腹部超声检查能初步发现胆管扩张和胆管结石，可进一步探查病变的存在并确定位置。超声造影检查可实时观察肿瘤内微血管血流灌注情况，其诊断肝脏局灶性病变的准确度较高［23‑24］。超声造影检查中，IPNB的实性部分表现为“快进快出”征象，即动脉期呈高增强，静脉期及延迟期呈低增强［25］。IPNB超声造影检查的动脉期增强形态多样，通常情况下实性部分表现为不均匀增强伴乳头状强化，而囊性部分无强化；部分患者表现为病灶周边呈厚环状强化或分隔样强化，囊壁或分隔壁可见结节。虽然超声造影检查鉴别IPNB良恶性的能力有限，但可排除胆泥、泥沙样结石、无声影结石和血凝块等［25］。胆管腔内超声检查可通过高分辨率超声内镜提供实时影像，能进一步分辨IPNB的浸润深度和淋巴结转移情况。即使胆管腔内存在大量黏液，胆管腔内超声检查也可同时探查黏液及肿瘤，并可夹取部分病变组织行组织病理学检查以明确诊断［26］。虽然胆管腔内超声检查在定位原发肿瘤的灵敏度和特异度方面与经口胆道镜效果相似，但其因管腔内黏液的影响而难以分辨沿胆管黏膜浅层蔓延的肿瘤和炎性增厚［3，26］。
2.CT和MRI检查：CT和MRI检查是常用手段，均可清晰显示IPNB患者的胆管扩张程度、梗阻部位、肿瘤大小和形态等［12，27］。CT和MRI检查中，IPNB表现为胆管呈管状、梭形或囊瘤样扩张；其中，胆管囊瘤样扩张是由于大量黏液分泌进入胆管，淤积后引起管腔内压力增高，迫使受累胆管向外突出呈鼓胀改变［27］。
CT检查平扫中，IPNB肿块可表现为珊瑚状、结节状或丘样低密度影，这与胆管内结石的影像学表现相似，难以区分。CT检查增强扫描的效果取决于肿瘤内血流灌注情况，IPNB肿块也可表现为“快进快出”征象，即动脉期强化，门静脉期和平衡期无明显强化，增强扫描检查在提高IPNB的诊断率和鉴别该病的良恶性方面具有重要作用［28］。与胆管癌病灶中充满间质纤维不同，IPNB肿瘤病灶中无间质纤维，因此，造影剂易在胆管癌病灶中滞留从而表现为延迟强化，可根据IPNB的“快进快出”征象进行鉴别诊断［27］。Han等［29］的研究结果显示：胆管附壁结节长径>12mm和附壁结节CT检查增强扫描动脉期强化是预测肝内和肝外IPNB恶性程度的危险因素。
MRI检查中，IPNB肿瘤在Tl加权成像上表现为等、低信号病灶，在T2加权成像上表现为高信号病灶［30］。MRI检查弥散加权成像可清晰显示IPNB肿瘤，其表观弥散系数与肿瘤的侵袭性呈负相关［31］。有研究结果显示：钆塞酸二钠增强+弥散加权MRI检查在评估IPNB侵袭性方面具有明显优势，准确度可达74%［30］。由于黏液的密度和信号表现与胆汁和水类似，无法在CT和MRI检查中显影，因此，CT和MRI检查无法评估黏液分泌情况［30，32］。但是，约50%的黏液可在MRCP检查中显影，表现为线性或弯曲的低密度条纹［33］。MRI及MRCP检查均可清晰显示肝内外扩张或囊性改变的胆管，同时可见扩张胆管或囊内漂浮带蒂或不带蒂结节——即“漂浮征”，这对IPNB的诊断具有一定作用［27］。
3.内镜下检查：内镜下检查虽然因其侵入性和检测肝脏病变能力有限，从而限制ERCP在临床检查IPNB中的应用，但近年来ERCP检查在IPNB诊断与治疗中的应用逐渐受到重视。在ERCP检查中，直视下观察到十二指肠乳头流出的黏液样胶冻物和造影发现的胆管不规则充盈缺损，均对IPNB具有高度的提示意义［34］。同时，ERCP检查在肿瘤治疗、活组织病理学检查或术前胆管减压方面也可发挥一定作用［35‑36］。
胆道镜检查对IPNB的诊断更具优势，不仅能在直视下探查管腔情况，还可取样行活组织病理学检查［26］。胆道镜检查可分辨炎症、结石、黏液和肿瘤，并初步判断肿瘤的良恶性［37］。胆道镜检查IPNB肿瘤表现为管壁乳头状结节或突起，且肝内IPNB肿瘤具有典型特征：表面具有细小血管核心的淡红色绒毛样病变［27，38‑39］。根据检查路径，可将胆道镜检查分为经皮胆道镜、经口胆道镜和术中胆道镜。经皮胆道镜经较粗窦道进入扩张胆管，虽然有利于冲洗黏液和观察病灶，但可能引起导管脱落、出血及肿瘤窦道内播散等严重并发症，使其临床应用的广泛度不如经口胆道镜［38］。经口胆道镜包括传统的子母胆道镜、Spyglass胆道镜和直接经口胆道镜。传统子母胆道镜因操作复杂、冲洗黏液能力不足等弊端，使其在IPNB诊断中的应用不如Spyglass胆道镜发展迅速［27］。研究结果显示：第2代Spyglass胆道镜对IPNB的视觉印象诊断灵敏度和特异度分别为100%和90%［40］。经口胆道镜的主要并发症包括胆管炎、术后急性胰腺炎、胆道出血、穿孔等［39］。术中胆道镜是针对术前疑似IPNB患者不可或缺的检查手段，可于术中直观显示病变范围以辅助手术决策。
4.PET检查：18F‑氟脱氧葡萄糖是目前肿瘤PET检查中应用最广泛的示踪剂。18F‑氟脱氧葡萄糖⁃PET检查可通过测量肿瘤代谢活性以评估其侵袭性成分，诊断胆管癌的灵敏度和特异度分别为92%和93%。此外，18F‑氟脱氧葡萄糖‑PET检查还可检出70%~100%的远处转移和12%的淋巴结转移患者，可以针对胆管癌进行准确分期和恶性潜能评估，这有助于手术指征的选择和手术范围的把控［41‑42］。Ikeno等［43］的研究结果显示：合并浸润癌IPNB的平均最大标准化摄取值显著高于合并低至高级别异型增生的IPNB，术前行18F‑氟脱氧葡萄糖⁃PET检查可鉴别诊断非浸润性IPNB、合并浸润癌的IPNB和乳头状胆管癌。
四、病理学特征及分型
IPNB大体标本表现为胆管黏膜单个或多个绒毛样乳头状息肉。当病变位于肝外胆管时，受累胆管主要呈柱状或梭形扩张；当病变位于肝内时，受累胆管有时可呈囊性或囊实性改变，且囊性或囊实性肿瘤腔及胆管内可见黏液样胶冻物［3］。
显微镜下，IPNB黏膜上皮细胞呈乳头状或小管状增生，伴有纤细的纤维血管轴心［3］。WHO根据肿瘤细胞结构的异型性，将IPNB的病理学分级分为低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和浸润癌［1］。而根据IPNB上皮组织形态和免疫组织化学染色标志物，可将IPNB分为胰胆管型、肠型、胃型和嗜酸细胞型。见表1。其中，胰胆管型IPNB临床最常见，其次是肠型、胃型和嗜酸细胞型IPNB［6］。单一患者中常见≥2种的组织学分型，此时以主要类型的组织学分型为准。胰胆管型IPNB由细胞质呈嗜酸性、细胞核呈圆形的柱状细胞组成；肠型IPNB由层柱状细胞和杯状细胞组成；胃型IPNB由黏液蛋白丰富、细胞质清晰的柱状细胞组成；嗜酸细胞型IPNB为胰胆管型的一种变体，由丰富的嗜酸细胞组成［6，44］。
