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敖永,陈骏英,林僖,等.不同模式治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者预后分析的真实世界研究[J]. 中华消化外科杂志,2024,23(10):1316-1325.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240820-00388.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用
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傅剑华教授![]()
中山大学肿瘤防治中心胸科团队
敖永1 陈骏英1 林僖2
张诠3 宋明3 陈宝清4 傅剑华1
通信作者：傅剑华
1中山大学肿瘤防治中心胸科 华南肿瘤学国家重点实验室 广东省食管癌研究所 肿瘤医学协同创新中心，广州
2中山大学肿瘤防治中心超声科 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心，广州
3中山大学肿瘤防治中心头颈科 华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广州
4中山大学肿瘤防治中心放疗科 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心，广州
目的 探讨不同模式治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者的预后情况。方法 采用回顾性队列研究方法。收集2007年5月至2023年6月中山大学肿瘤防治中心收治的5692例食管癌患者的临床病理资料；男4473例，女1219例；年龄为61（55~66）岁。5692例患者中，127例发生颈部淋巴结寡转移，其中23例行单纯手术治疗，设为单纯手术组；74例行放疗、化疗或放化疗，设为放化疗组；30例行手术联合放疗、化疗或放化疗，设为联合治疗组。偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。基线资料差异采用逆概率加权法（IPTW）进行校正。采用X‑tile软件（v3.6.1）确定预后最佳截断值。中位随访时间采用逆Kaplan‑Meier法计算，数据缺失值采用多重插补法处理。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。单因素和多因素分析采用COX比例风险回归模型，将单因素分析中P<0.2的临床病理因素纳入多因素分析。结果 （1）生存情况。127例患者的中位随访时间为47个月，中位无进展生存时间为31个月，中位总生存时间为53个月；1、3、5年无进展生存率分别为61.5%、43.0%、36.5%，1、3、5年总生存率分别为85.6%、60.2%、45.7%。IPTW校正后，单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位无进展生存时间分别为55、23、61个月；单纯手术组患者1、3、5年无进展生存率分别为72.9%、69.7%、43.6%，放化疗组患者分别为61.1%、37.3%、32.6%，联合治疗组患者分别为60.9%、52.9%、52.9%，3组患者无进展生存率比较，差异无统计学意义（χ²=0.34，P>0.05）。单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位总生存时间分别为未达到、60、45个月；单纯手术组患者1、3、5年总生存率分别为87.6%、82.0%、55.1%，放化疗组患者分别为91.3%、57.4%、46.8%，联合治疗组患者分别为87.1%、64.3%、32.2%，3组患者总生存率比较，差异无统计学意义（χ²=0.10，P>0.05）。（2）预后分析。IPTW校正后，多因素分析结果显示：有合并症、行新辅助治疗是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的独立危险因素（风险比=2.25，2.74，95%可信区间为1.08~5.65，1.49~5.06，P<0.05），行新辅助治疗、寡转移时间≤24个月是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的独立危险因素（风险比=2.85，2.08，95%可信区间为1.52~5.34，1.04~4.17，P<0.05）。进一步分析，行新辅助治疗与未行新辅助治疗患者1、3、5年总生存率分别为83.7%、35.3%、16.4%和91.6%、72.6%、56.2%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=9.26，P<0.05）；寡转移时间≤24个月和>24个月患者1、3、5年总生存率分别为84.9%、53.9%、40.1%和97.8%、80.5%、59.9%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=9.20，P<0.05）。结论 单纯手术治疗、放化疗、联合治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者预后无差异；有合并症是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的独立危险因素，寡转移时间≤24个月是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的独立危险因素，行新辅助治疗是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间和总生存时间的独立危险因素；未行新辅助治疗、寡转移时间>24个月患者预后更佳。
食管肿瘤；颈部淋巴结；寡转移；预后；影响因素
中国食管癌的发病率居世界之首，每年新发及死亡病例占全世界的50%以上［1］。目前，以外科手术为基础的综合治疗仍是可切除食管癌的标准方法，但35%~50%的患者术后仍会出现复发转移［2‑4］。术后转移病灶或器官数量较少定义为食管癌寡转移，其侵袭性相对温和，具有潜在的可治愈性，给予积极干预可显著提高患者生存率［5-6］。目前，欧洲学者对食管癌寡转移定义已达成共识，其发生率约为24%［7-8］。食管癌术后颈部淋巴结寡转移的发生率较低，为3.7%~5.6%［2，9］。本研究回顾性分析2007年5月至2023年6月中山大学肿瘤防治中心胸科收治的5 692例食管癌患者的临床病理资料，探讨不同模式治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者的预后情况。
资料与方法
采用回顾性队列研究方法。收集5692例食管癌患者的临床病理资料；男4473例，女1219例；年龄为61（55~66）岁。5692例患者中，127例发生颈部淋巴结寡转移，其中23例行单纯手术治疗，设为单纯手术组；74例行放疗、化疗或放化疗，设为放化疗组；30例行手术联合放疗、化疗或放化疗，设为联合治疗组。3组患者年龄、合并症、肿瘤位置、病理学TNM分期、新辅助治疗、辅助治疗、寡转移时间、寡转移区域比较，差异均无统计学意义（P>0.05），性别比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。逆概率加权法（inverse probability of treatment weighting，IPTW）校正后，3组患者性别、年龄、合并症、肿瘤位置、病理学TNM分期、新辅助治疗、辅助治疗、寡转移时间、寡转移区域比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表2。
127例患者中，单侧淋巴结转移118例，双侧淋巴结转移9例；淋巴结寡转移区域为Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅴ区、Ⅵ区分别为7、14、39、62、42例（同一例患者可发生≥1个区域淋巴结转移）。单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者单侧淋巴结转移分别为23、27、68例，双侧淋巴结转移分别为0、3、6例；淋巴结寡转移区域为Ⅱ区分别为0、2、5例，Ⅲ区分别为5、4、5例，Ⅳ区分别为9、17、13例，Ⅴ区分别为6、7、49例，Ⅵ区分别为11、13、18例。本研究通过中山大学肿瘤防治中心医学伦理委员会审批，批号为B2023‑436‑01。免除患者知情同意。纳入标准：（1）病理学检查确诊为食管鳞癌。（2）原发食管癌接受根治性手术切除。（3）术后复发转移局限于颈部区域淋巴结。排除标准：（1）合并其他部位的淋巴结或器官转移（如纵隔、腹部等淋巴结或器官）。（2）合并其他恶性肿瘤。（3）临床病理资料缺失。单纯手术组：单纯手术治疗包括颈部转移淋巴结的选择性或根治性清扫术，清扫范围包括寡转移淋巴结所在区域及其可疑累及的区域（如Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ区等）。术后不进行辅助治疗。放化疗组：行放疗、化疗或放化疗。放疗包括调强适形放疗、容积弧形调强放疗或其他放疗方法。化疗主要是指以铂类为基础的系统性药物治疗，如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂等，联合紫杉类或氟尿嘧啶类药物。紫杉类药物包括紫杉醇、脂质体紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等。部分患者联合应用PD‑1或PD‑L1抑制剂治疗。化疗2~6个疗程，接受PD‑1或PD‑L1抑制剂治疗的患者可继续进行免疫维持治疗。联合治疗组：手术联合放疗、化疗或放化疗，部分患者在手术切除后序贯（放）化疗，部分患者完成化疗后再进行颈部寡转移淋巴结手术切除。评价标准：食管癌术后复发转移仅限于颈部区域淋巴结定义为颈部淋巴结寡转移。食管癌术后颈部淋巴结寡转移的诊断以影像学（增强CT、彩色多普勒超声）和病理学检查诊断。对于临床上怀疑食管癌术后颈部淋巴结转移的患者，均行彩色多普勒超声引导下的颈部淋巴结穿刺，并进行活组织病理学检查以确诊颈部淋巴结转移。同时行胸部和腹部增强CT检查，排除纵隔和腹部淋巴结或器官转移。此外，通过骨扫描和颅脑MRI检查，排除骨和脑转移。必要时行PET/CT检查明确肿瘤全身转移情况。采用门诊或电话方式进行随访，了解患者术后生存情况。初始治疗后2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。随访时间截至2024年5月10日。无进展生存时间定义为寡转移自初始治疗开始至疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准；总生存时间定义为寡转移自初始治疗开始至因任何原因导致患者死亡的时间。若患者失访或至随访截止时间仍存活，则按截尾数据处理。应用R4.4.0统计软件进行分析。偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。基线资料差异采用IPTW进行校正。采用X‑tile软件（v3.6.1）确定预后最佳截断值。中位随访时间采用逆Kaplan‑Meier法计算，数据缺失值采用多重插补法处理。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。单因素和多因素分析采用COX比例风险回归模型，将单因素分析中P<0.2的临床病理因素纳入多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。127例患者的中位随访时间为47个月，中位无进展生存时间为31个月，中位总生存时间为53个月；1、3、5年无进展生存率分别为61.5%、43.0%、36.5%，1、3、5年总生存率分别为85.6%、60.2%、45.7%。IPTW校正前，单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位无进展生存时间分别为55、23、18个月；单纯手术组患者1、3、5年无进展生存率分别为72.3%、65.1%、44.6%，放化疗组患者分别为62.0%、36.3%、31.2%，联合治疗组患者分别为52.2%、44.1%、44.1%，3组患者无进展生存率比较，差异无统计学意义（χ²=2.36，P=0.308）。见图1。单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位总生存时间分别为未达到、53、45个月；单纯手术组患者1、3、5年总生存率分别为81.1%、70.2%、50.6%，放化疗组患者分别为89.8%、57.7%、46.2%，联合治疗组患者分别为79.3%、56.7%、37.8%，3组患者总生存率比较，差异无统计学意义（χ²=1.86，P=0.395）。见图2。IPTW校正后，单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位无进展生存时间分别为55、23、61个月；单纯手术组患者1、3、5年无进展生存率分别为72.9%、69.7%、43.6%，放化疗组患者分别为61.1%、37.3%、32.6%，联合治疗组患者分别为60.9%、52.9%、52.9%，3组患者无进展生存率比较，差异无统计学意义（χ²=0.34，P=0.843）。见图3。单纯手术组、放化疗组、联合治疗组患者中位总生存时间分别为未达到、60、45个月；单纯手术组患者1、3、5年总生存率分别为87.6%、82.0%、55.1%，放化疗组患者分别为91.3%、57.4%、46.8%，联合治疗组患者分别为87.1%、64.3%、32.2%，3组患者总生存率比较，差异无统计学意义（χ²=0.10，P=0.951）。见图4。IPTW校正后，单因素分析结果显示：新辅助治疗、寡转移时间是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、合并症、肿瘤位置、病理学TNM分期、辅助治疗、寡转移区域、初始治疗方式不是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的相关因素（P>0.05）。见表3。多因素分析结果显示：有合并症、行新辅助治疗是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的独立危险因素（P<0.05）。见表4。IPTW校正后，单因素分析结果显示：新辅助治疗、寡转移时间是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、合并症、肿瘤位置、病理学TNM分期、辅助治疗、寡转移区域、初始治疗方式不是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的相关因素（P>0.05）。见表5。多因素分析结果显示：行新辅助治疗、寡转移时间≤24个月是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的独立危险因素（P<0.05）。见表6。进一步分析，行新辅助治疗与未行新辅助治疗患者1、3、5年总生存率分别为83.7%、35.3%、16.4%和91.6%、72.6%、56.2%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=9.26，P=0.002）。见图5。寡转移时间≤24个月和>24个月患者1、3、5年总生存率分别为84.9%、53.9%、40.1%和97.8%、80.5%、59.9%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=9.20，P=0.002）。见图6。恶性肿瘤寡转移存在于多种癌种中，其特殊的治疗模式已被纳入多项国际临床诊疗指南与共识［6‑7，10‑11］。但我国关于食管癌寡转移的定义和治疗规范尚无统一标准。对于食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者，Yano等［12］的研究结果显示：手术与放疗或放化疗的疗效相似。而Ma等［9］的研究结果显示：手术疗效优于放疗或放化疗。但上述研究均未深入探讨手术与其他治疗模式联合应用的潜在效益。已有研究结果显示：对于大多数实体肿瘤的寡转移患者，最佳治疗模式为系统联合局部治疗［13］。Liu等［14］的Ⅱ期临床试验结果显示：系统联合局部治疗可显著提高食管鳞癌寡转移患者的无进展生存率和总生存率。然而，该研究中颈部淋巴结寡转移病例数较少（28例），且接受的局部治疗主要是放疗（24/28），手术切除比例较低（4/28）。因此，该研究可能会低估手术的治疗效果。此外，该研究不限制寡转移的部位，纳入的寡转移病灶包括肺、肝、骨及颈胸腹淋巴结等，而寡转移部位是影响肿瘤预后的重要因素。Watanabe等［15］的研究结果显示：食管癌术后颈部淋巴结转移患者的预后优于纵隔或腹部淋巴结转移患者。因此，本研究将食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者作为研究对象，探讨此类患者的最佳临床治疗模式。肿瘤寡转移具有潜在的可治愈性［5］。如果手术切除能够达到较高的局部控制率，且分子影像学检查和液体活检显示没有残留病灶，理论上无需进一步行全身治疗。存在残留的播散性肿瘤细胞，处于休眠状态，可能并不会被化疗清除［16］。此外，化疗会损害人体的造血和免疫系统，从而增加非癌症相关死亡率［17］。本研究中，单纯手术组患者无进展生存率和总生存率与放化疗和联合治疗比较，差异均无统计学意义。从临床实践角度而言，单纯手术是食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者一种便捷且经济效益较佳的治疗方式。多数实体肿瘤寡转移的最佳治疗模式为系统联合局部治疗，如药物治疗联合手术、放疗或消融等［10，13］。欧洲学者共识建议：对于无病生存时间较短或中等（≤24个月）或异时性食管癌寡转移患者，推荐先行系统治疗，然后根据PET/CT检查评估结果决定是否进行局部治疗；对于无病生存时间较长（>24个月）的异时性寡转移患者，推荐先行局部治疗或系统联合局部治疗［7］。本研究中，单纯手术治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者的效果并不劣于手术联合化疗。此外，本研究采用X‑tile软件选取与预后相关的最佳寡转移时间截断值，发现术后24个月为最佳临界点，24个月后出现颈部淋巴结寡转移的患者预后显著优于24个月内出现寡转移患者；进一步分析表明，无论寡转移时间如何，手术治疗的效果均不劣于放化疗和联合治疗。因此，对于食管癌术后颈部淋巴结寡转移，手术是一种较好选择。本研究结果显示：行新辅助治疗是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间和总生存时间的独立危险因素。笔者分析原因：虽然新辅助治疗可以显著提高整体食管癌人群的生存率，但对于新辅助治疗不敏感的个体，其不良反应会更严重。这不仅延误最佳治疗时期，且放化疗不良反应还会进一步损害人体免疫功能，加速肿瘤进展，导致这些患者的预后较同等水平且未接受新辅助治疗的患者更差［18］。本研究中，接受新辅助治疗患者出现颈部淋巴结寡转移的时间多在24个月以内，且多数为ypⅢ期。这表明此类患者对新辅助治疗不敏感，属于高度异质性群体，肿瘤恶性程度较高，其出现的复发转移仅依靠各种挽救性治疗（如手术、放化疗或联合治疗）可能效果并不理想，导致总体预后较差。对于这类食管癌患者，应在初始治疗前，提供个体化精准治疗。如对新辅助治疗敏感的患者，给予新辅助放化疗联合手术治疗；而对新辅助治疗耐受者，则仅给予单纯手术治疗，以避免新辅助治疗的不良反应对患者产生不利影响［19］。本研究存在局限性：（1）为回顾性研究，患者资料可能存在偏倚。尽管组间基线差异已通过IPTW校正，但结果仍可能受到未知混杂变量的影响。（2）为单中心研究，样本量相对较少，可能对预后分析产生影响。未来尚需要前瞻性、多中心研究验证本研究结论，进一步探索食管癌术后颈部淋巴结寡转移的最佳治疗方案。综上，单纯手术治疗、放化疗、联合治疗食管癌术后颈部淋巴结寡转移患者预后无差异；有合并症是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间的独立危险因素，寡转移时间≤24个月是影响颈部淋巴结寡转移患者总生存时间的独立危险因素，行新辅助治疗是影响颈部淋巴结寡转移患者无进展生存时间和总生存时间的独立危险因素；未行新辅助治疗、寡转移时间>24个月患者预后更佳。作者贡献声明 敖永、陈骏英：数据收集，数据整理，统计分析，文章撰写；张诠、宋明、陈宝清、林僖：数据收集，研究指导；傅剑华：研究指导，数据分析解释，论文修改详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
