责编︱王思珍
创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder，PTSD）由突发的、威胁性或灾难性事件引发，导致个体延迟出现令人痛苦且持久的精神障碍。据统计，全球约70%的人一生中曾经历过创伤事件，其中约4%的人将终生受困于PTSD[1, 2]。PTSD的核心特征包括过度的恐惧反应，以及无法克服的持续侵入性的创伤记忆。临床上，基于恐惧消退的认知行为治疗（如暴露疗法）旨在减轻PTSD患者的恐惧状态，增强其对环境的适应能力[3]。然而，与正常人群相比，PTSD患者在恐惧消退中表现出严重障碍，即难以通过消退训练实现从高恐惧到低恐惧反应的转换，或习得的低恐惧反应无法有效维持，甚至高恐惧反应不可控地复发。这种恐惧消退障碍通过增加对正常行为的回避或排斥，加剧PTSD症状，如情感障碍、社交回避和认知失控，最终发展为难治性PTSD。因此，破解PTSD恐惧消退障碍的神经机制，开发促进恐惧消退的新干预策略，有望为治疗这类精神疾病提供全新的机会。在神经机制上，恐惧消退主要依赖于皮层-皮层下的三方神经环路，包括内侧前额叶皮层、杏仁核和腹侧海马[4, 5]。目前，支配这一三方神经环路的核心途径和细胞机制尚不清楚。其中，海马（HPC）通过海马旁回结构[6]，尤其是内嗅皮层，接收来自新皮层的众多输入。在结构和功能上，HPC分为背侧海马和腹侧海马，分别与空间记忆和情绪处理相关[7]。内嗅皮层包括外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex，LEC）和内侧内嗅皮层（medial entorhinal cortex，MEC），分别与物体识别和空间学习有关[8-10]。作为一个主要的记忆枢纽，内嗅皮层-海马网络协调着众多脑区之间的投射和同步神经振荡。尽管对支持空间导航和联想记忆的内嗅皮层—背侧海马网络已有深入研究，但内嗅皮层-腹侧海马神经网络的连接及功能仍然不清楚，其在恐惧消退中是否发挥作用尚未研究。![]()
一、恐惧消退招募LEC-vCA1的low-γ振荡同步性
神经网络联接中关键细胞集群的内源神经振荡与脑功能密切相关。具体而言，大量神经元在特定时间内以特定的节律同步放电，即神经振荡来实现特定的大脑功能[12]。为了探究内嗅皮层和vCA1在恐惧消退中神经振荡的动态变化，研究人员利用多脑区在体电生理局部场电位记录，发现与恐惧水平较高的消退早期相比，恐惧水平较低的消退后期low-γ振荡的功率显著增强。相位同步性分析表明，LEC-vCA1之间的low-γ振荡同步性在消退后期显著增强，而MEC-vCA1之间的low-γ振荡同步性无显著变化。以上结果提示，恐惧消退特异地招募了LEC-vCA1的low-γ振荡同步性（图1）。图1. 恐惧消退招募LEC-vCA1的low-γ振荡同步性。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）二、消退后期LEC-vCA1 low-γ同步化依赖于vCA1 PV中间神经元的激活
大量研究表明抑制性中间神经元在协调着神经振荡动态变化中发挥关键作用[13, 14]。研究人员借助光纤记录探究恐惧消退过程中vCA1 PV、SST和VIP这三类中间神经元的活性变化。实验表明，相比于消退早期，vCA1 PV中间神经元在消退后期活性显著上升，而SST和VIP中间神经元的活性没有显著变化。为了进一步揭示vCA1 PV中间神经元的作用，研究人员在消退后期光遗传抑制vCA1 PV中间神经元，发现光抑制显著破坏LEC-vCA1 low-γ振荡同步性（图2）。图2. 消退后期LEC-vCA1 low-γ同步化依赖于vCA1 PV中间神经元的激活。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）三、vCA1 PV神经元接收上游LEC 2a层Sim1扇形细胞的兴奋性突触输入
研究人员利用狂犬病毒示踪vCA1 PV+神经元的上游输入，发现LEC 2a层存在大量对vCA1 PV中间神经元的直接兴奋性突触输入。研究人员借助PV-Flp x Sim1-Cre小鼠结合狂犬病毒逆行示踪，确证了vCA1 PV中间神经元主要接收LEC 2a Sim1扇形细胞的输入。脑片电生理进一步鉴定了LEC 2a Sim1扇形细胞→vCA1 PV+神经元存在兴奋性单突触投射（图3）。图3. vCA1 PV中间神经元接收上游LEC 2a层Sim1扇形细胞的兴奋性突触输入。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）四、LEC 2a层Sim1扇形细胞→vCA1 PV中间神经元之间的神经投射调控恐惧消退
之后一系列化学遗传学操作揭示，针对这条神经投射的激活和抑制可双向控制恐惧消退。同时，消退后期光遗传抑制这条神经投射显著破坏LEC-vCA1 low-γ振荡同步性。这些结果表明，LEC 2a Sim1扇形细胞→vCA1 PV中间神经元之间的神经投射协调LEC-vCA1间跨脑区low-γ同步化，调控恐惧消退（图4）。图4. LEC 2a层Sim1扇形细胞→vCA1 PV神经元调控恐惧消退。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）五、Low-γ DBSvCA1诱导长效促恐惧消退作用
接下来，研究人员借助靶向性物理神经调控强化内源消退机制以强化消退效果，促进恐惧消除。目前常用的神经调控手段包括经颅磁刺激、经颅电刺激、聚焦超声、脑深部电刺激等。由于vCA1所处深部脑区，研究人员建立了小鼠脑深部电刺激（DBS）模型，在小鼠消退学习时给予vCA1 low-γ（40 Hz）DBS能最显著激活vCA1 PV中间神经元，促进恐惧消退，且在DBS关闭一天后的消退提取阶段仍然有效（图5）。图5. Low-γ DBSvCA1诱导长效促恐惧消退作用。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）六、Low-γ DBSvCA1通过PV中间神经元增强LEC-vCA1前馈抑制抑制恐惧印迹细胞
消退记忆是抑制原有恐惧记忆的新记忆[15]。基于现代记忆印迹细胞理论，研究人员利用神经活性细胞群靶向重组（targeted recombination in active populations, TRAP）技术，发现low-γ DBSvCA1激活vCA1 PV中间神经元抑制vCA1恐惧记忆印迹细胞。接下来，研究人员采用光遗传结合脑片电生理，发现LEC 2a Sim1扇形细胞与vCA1恐惧记忆印迹细胞间存在前馈抑制，low-γ DBSvCA1增强该前馈抑制效应。给予PV中间神经元特异的突触释放阻断剂，光诱导的抑制性电流大幅下降，表明是vCA1 PV中间神经元主要介导了前馈抑制。可见，low-γ DBSvCA1通过vCA1 PV中间神经元增强LEC-vCA1自上而下的前馈抑制环路以抑制恐惧记忆印迹细胞（图6）。图6. Low-γ DBSvCA1通过PV中间神经元增强LEC-vCA1前馈抑制环路抑制恐惧记忆印迹细胞。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）七、靶向LEC→vCA1环路的神经调控强化恐惧消退
为了更好的发挥临床转化的价值，研究人员在小鼠上运用非侵入性经颅交流电刺激（tACS）。结果显示，low-γ tACSLEC可以激活vCA1 PV中间神经元，促进恐惧消退。最后，在消退学习受损的PTSD小鼠模型上，low-γ DBSvCA1或tACSLEC均有效促进恐惧消退，表现出抑制恐惧的长效治疗效果（图7）。图7. 靶向LEC→vCA1环路的神经调控强化恐惧消退。（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）图8 工作总结图：消退记忆的神经环路振荡特征及其靶向神经调控策略（图源：Lin, et al., J Clin Invest, 2024）该研究综合运用动物行为学、神经活性捕捉原位标记、光/化学遗传学、神经环路示踪、脑片电生理、在体光纤记录、多脑区在体电生理、单细胞“opto-tag”技术等多种前沿技术手段，发现恐惧消退记忆的全新大脑环路投射联接，即外侧内嗅皮层（LEC）2a层Sim1扇形细胞→腹侧海马（vCA1）PV中间神经元；揭示了恐惧消退特别招募内嗅皮层-海马网络low-γ神经振荡的变化规律，并借助此内源消退机制进行临床可及的low-γ频率侵入性和非侵入性物理神经调控，成功地长效强化恐惧消退记忆。这项研究成果兼具理论与应用价值，基于恐惧消退的机制实现长效的治疗性神经调控对PTSD、焦虑症等重大脑疾病的治疗起到推动作用（图8）。
在恐惧消退中起着关键作用的LEC-vCA1自上而下神经联接很可能是用于记忆信息处理的认知模块的重要组成部分。LEC在多巴胺能神经元的帮助下，整合了多种感觉信息，构建了抽象任务规则的认知图谱。恐惧消退作为一种更抽象的抑制性学习形式，需要多巴胺能开关才能从恐惧过渡到安全。然而，LEC 多巴胺信号对LEC-vCA1神经联接的贡献仍有待进一步研究。值得注意的是，LEC 2a层Sim1扇形细胞也间接通过vDG和vCA3投向vCA1，这条间接联接也有可能介导对恐惧消退的潜在影响。该研究强调了从LEC 2a层Sim1扇形细胞到vCA1 PV中间神经元直接通路在介导恐惧消退中的主导作用，间接通路的贡献有必要进一步研究。总之，该研究揭示了LEC-vCA1直接神经联接的重要性，以及在vCA1 PV中间神经元的协调下，low-γ振荡和跨区域同步放电在促进恐惧消退中的作用。通过验证DBSvCA1和tACSLEC的有效性，该研究开拓了特异性靶向恐惧消退神经网络联接的神经调控技术，为PTSD和相关精神疾病的干预带来了希望。原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI181095上海市精神卫生中心袁逖飞教授、复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员和上海交通大学医学院徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市各级项目的支持。该研究还得到了南方科技大学刘泉影教授、加拿大多伦多大学王路阳院士、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授等的合作支持。通讯作者：徐天乐，上海交通大学特聘教授，解剖学与生理学系主任，松江研究院执行院长。是国家杰青和教育部长江学者。兼任中国神经科学学会副理事长，中国生理学会副理事长，上海市神经科学学会理事长。研究专长包括酸敏感离子通道（ASIC），恐惧消退和神经调控等。在ASIC研究方面：1）发现ASIC可以被非氢离子配体GMQ激活（Neuron 2010; Cell Rep 2015）；2）发现ASIC调节突触生理功能、急慢性痛觉和痒觉以及记忆的消退（Nat Commun 2016/2024; J Neurosci 2007/2012/2019; Sci Adv 2018/2024）；3）发现氢离子通过多重机制导致神经细胞死亡（Neuron 2005; eLife 2015; J Neurosci 2011; Cell Death Differ 2018; Nat Commun 2020）。这些发现开辟了氢离子-ASIC研究的新领域。在恐惧消退研究方面：1）发现记忆痕迹的跨脑区分布规律（Mol Psychiatry 2022）；2）发现恐惧记忆痕迹和消退记忆痕迹的可分离性（Nat Commun 2022）；3）发现记忆痕迹可以被重新激活（Natl Sci Rev 2021）。这些发现为揭示记忆的神经环路机制提供了新证据，也为脑疾病的神经调控奠定了基础（J Clin Invest 2024）。通讯作者：李伟广，复旦大学脑科学转化研究院研究员，博士生导师，附属华山医院双聘教授。国家“万人计划”青年拔尖人才，东方英才计划领军项目（原上海领军人才），上海市优秀学术带头人计划（青年），上海市卫生健康学科带头人获得者。致力于记忆及其障碍的多尺度神经信号解析，以记忆视角解析慢性神经精神疾病的症状演变和康复，发展疾病干预新策略，推进临床转化应用。研究成果多次以通讯（含共同）作者在Journal of Clinical Investigation、National Science Review、Nature Communications、Science Advances、ACS Central Science、Molecular Psychiatry、Research、Cell Reports等学术期刊上发表。现任中国神经科学学会离子通道与受体分会委员、学习记忆基础与临床分会委员，中国生理学会转化神经科学专业委员会委员，上海市神经科学学会青年创新工作委员会秘书长，国际学术期刊Frontiers in Pharmacology、Frontiers in Psychiatry等的编委。通讯作者：袁逖飞，国家杰青，上海交通大学心理学院执行院长，国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院执行院长。任中国神经科学学会应激神经生物学分会副主任委员兼秘书长、司法部戒毒管理局戒毒专家咨询委员会委员、中国神经科学学会青年工作委员会副主任委员、中国认知科学学会认知与脑调控分会副主任委员兼秘书长、上海市神经科学学会青年创新工作委员会主任委员等职务。研究方向为成瘾、抑郁等精神疾病的神经机制与干预。包括不同动物模型上的电生理、组织形态、神经环路、深部脑刺激，与行为学研究；以及人体上的多模态非侵入脑刺激、同步脑电、各类认知任务/行为学，与临床队列研究。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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