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氟唑菌酰羟胺是先正达继吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺、苯并烯氟菌唑之后上市的第4个SDHI类杀菌剂。
物化性质
中文通用名称：氟唑菌酰羟胺英文通用名称：pydiflumetofen化学名称：3-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[(RS)-1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺CAS登录号：1228284-64-7分子式：C16H16Cl3F2N3O2相对分子质量：426.673。毒性：氟唑菌酰羟胺对大鼠的急性经口LD50＞500 mg/kg，急性经皮LD50＞500 mg/kg，急性吸入LC50＞5.11 mg/L，对眼睛和皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤变态反应（致敏）为无致敏性。
作用机理和应用
作用机理：氟唑菌酰羟胺为病原菌呼吸作用抑制剂，通过干扰呼吸电子传递链复合体Ⅱ上的三羧酸循环来抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。氟唑菌酰羟胺具有广谱、内吸、高效等杀菌特性，可用于防治由链格孢菌、镰刀菌等多种病原菌引起的病害，已在我国小麦、油菜、花生、草莓、葡萄、番茄等作物上登记使用。
由于氟唑菌酰羟胺存在一个手性碳的结构，因此不同构型的氟唑菌酰羟胺在杀菌效果上是否有不同效果，也是一个值得研究的方向。根据农业部农残重点实验室（杭州）王新全研究员报道，对防治镰刀菌属（Fusarium spp.）、链格孢菌（Alternaria alternata）和白粉病（Sclerotinia rolfsii）的三种植物病原菌S-氟唑菌酰羟胺比R-构型的活性高上百倍（Di S, Cang T, Liu Z, et al. Comprehensive evaluation of chiral pydiflumetofen from the perspective of reducing environmental risks[J]. Science of The Total Environment, 2022, 826: 154033.）。南京农业大学王鸣华教授报道，对于斑马鱼的胚胎、幼体和成鱼来说R-氟唑菌酰羟胺比S-构型的毒性要强10.7-14.7倍（Zhen Wang, Yuting Tan, Yanhong Li, Jinsheng Duan,et al.Comprehensive study of pydiflumetofen in Danio rerio: Enantioselective insight into the toxic mechanism and fate,Environment International,2022，167,107406.）。
专利和登记情况
中国化合物专利：CN102239137B，申请于2009年12月1日，2029年11月30日到期；发明名称为：作为杀微生物剂的新的吡唑-4-N-烷氧基甲酰胺。需要特别注意的是，氟唑菌酰羟胺的晶型专利、构型专利、工艺专利和中间体化合物专利问题，这些专利有可能会延长氟唑菌酰羟胺的保护期。
目前，国内原药登记证有三个，制剂登记证有五个，持证公司主要是先正达和江苏优嘉。
合成工艺
氟唑菌酰羟胺的结构相对比较简单，合成工艺路线报道也较少。根据逆合成分析，合成的重点是吡唑羧酸和三氯苯丙酮这两个中间体的合成。二氟甲基吡唑羧酸是农药中常用的中间体，如氟唑菌酰胺也是用该中间体，因此合成工艺相对比较成熟。
1-（2-N-甲氧基丙基）三氯苯的合成
（1）专利CN102239137B报道将1-(4-氯-苯基)-丙酮(8.5g,50.4毫摩尔)的甲醇(100ml)溶液用吡啶(5.2ml,62mmol)处理，随后用O-甲基盐酸羟胺(5.20g,62mmol)处理。所得混合物在23℃搅拌过夜，持续16小时。将反应混合物倾倒至水(200ml),用二氯甲烷(3x50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂之后，将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9:1)。在10℃,将1-(4-氯-苯基)-丙酮0-甲基-肟(1.0g,5.1mmol)的乙酸(7.6ml)溶液用在10分钟内分小批加入的氰基硼氢化钠(641mg,10.2mmol)处理，在24℃将所得溶液搅拌5小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸两次),用水悬浮残余物，用1M NaOH将pH调节至9。水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂之后(100毫巴；45℃),将残余物(910mg)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：环己烷=9:1）。两步总收率为60%左右。该工艺仅限于实验室制备，可以改进纯化和还原方案，将过色谱柱改为结晶或者活性炭过滤等方式，将氰基硼氢化钠还原改为钯碳或者铂碳还原，则可以进行工业生产。
（2）专利WO2013127764和WO2013127441报道以三氯苯胺为起始原料，在叔丁基亚硝酸酯的作用下与乙酸异丙烯酯反应得到三氯苯丙酮。该路线使用的原料乙酸异丙烯酯和亚硝酸叔丁酯价格比较昂贵，本质上是亚硝酸叔丁酯氧化芳胺重氮化偶联反应属于重点监管危险化工工艺之一，而且反应收率分别是48％和58％，反应存在安全风险，收率低，副产物和三废多不适合工业化生产。
（3）专利WO2010063700以三氯苯甲醛为起始原料,在乙酸溶液中,与硝基乙烷反应得到三氯‑1‑(2‑硝基‑丙烯基)苯，然后在盐酸中经铁粉还原得到三氯苯丙酮。改路线的可行性取决于三氯苯甲酸的原料来源，如果来源较简单，则工艺可以在工业化上实施。其中还原反应也可以考虑使用钯碳或者铂碳还原。
（4）专利CN108610290A以对氯苯胺为起始原料,在叔丁基亚硝酸酯的作用下与乙酸异丙烯酯反应得到4‑氯苯丙酮，4‑氯苯丙酮在四氯化碳溶剂中，三氯化铁催化下通入氯气得到三氯苯丙酮。该路线与第二种路线类似，只是增加了氯化反应，原材料价格相对较低，但是危险工艺增加，适合于氯气氯化工艺比较成熟的企业。
（5）专利CN113004131A以三氯甲苯和氯化试剂在有机溶剂中一定温度下制备三氯苯基苄氯，通过格氏反应和乙炔基卤化镁偶联、再经由酸催化与水加成最终得到产物三氯苯基取代丙酮。该路线的难点就是苄基氯化和格氏反应，苄基氯化可以使用氯气氯化，格氏反应需要控制好反应的放热量和反应条件，避免杂质的生成。
二氟甲基吡唑羧酸的合成（与之前的氟唑菌酰胺一样的合成方法）
（1）专利CN101133031B报道了以二氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三乙酯或者三甲酯再乙酸酐溶液中反应生产2-烷氧基亚甲基二氟带酰基乙酸酯，然后与甲基肼在强碱性溶液中进行关换得到吡唑羧酸酯，然后再进行水解得到吡唑羧酸中间体，关换收率在90%左右，比例最好为99:1（收率和化学选择性不能同时满足）。该工艺条件相对比较简单，但是合成中亚甲基中间体用到的溶剂是乙酸酐，该溶剂不易回收，且存在分解风险，第二步关环反应最高收率的情况下，目标产物与异构体比例为：90:10，异构体占比较大，对下一步反应的纯化会产生影响。
（2）WO 2005042468和 US 20110040096报道了第二种合成吡唑羧酸的工艺就是通过二氟乙酰氯与氨基丙烯酸酯进行反应得到亚甲基中间体，然后再与甲基肼反应得到相应吡唑羧酸酯。该工艺存在的问题是氨基丙烯酸酯的成本较高，第二步关环反应得到的产物与异构体比值受氨基上的基团影响比较大，合适的基团才能得到较高的化学选择性。该工艺路线还需要进一步验证和优化。
（3）还有一种合成二氟吡唑羧酸的工艺就是通过对二氯吡唑羧酸进行氟化。该工艺利用氟化试剂在反应的后期通过取代或加成反应引入氟元素是合成含氟化合物的一个重要常用的手段， 常用的氟化试剂有: 氟化钾、二乙胺基三氟化硫、氢氟酸或氢氟酸盐等。该方法虽然所用的起始原料二氯乙酰氯廉价易得, 但是总收率较低，且操作要求苛刻，不太适合工业化生产，但是原材料价格便宜，且目前该合成方法发展也比较快，未来有可能在工业化生产中应用。
不过最近也有报告通过热解得到的二氟乙酸氟直接进行合成二氟吡唑羧酸，如果是可靠的话，那将是最佳的工业生产方法。
氟唑菌酰羟胺合成
最后将二氟吡唑羧酸制备成酰氯，然后加入1-（2-N-甲氧基丙基）三氯苯的合成通过酰胺合成法对接，就可以得到氟唑菌酰羟胺。
相关的分析表征报道：
内容来源：慕礼化学
本期编辑：程贝贝
本期审核：顾倩倩
本期监制：顾旭东
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