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学术
2024-12-09 21:53
河南
Imidazo[1,2-a]pyridines 是一类重要的杂环化合物，因其在医药化学中广泛的生物活性（如抗癌、抗病毒、抗结核、抗糖尿病、抗菌、抗惊厥等）而成为研究热点。尤其是多种含有 imidazo[1,2-a]pyridine 结构的药物，如 zolpidem（治疗失眠）、zolimidine（治疗消化性溃疡）、saripidem（抗焦虑药物）等，已成功应用于临床，进一步提升了该类化合物的研究关注度。然而，尽管其在生物医学中的重要性不断增加，催化不对称合成这些化合物的研究仍显不足，尤其是在合成具有轴向手性结构的 imidazo[1,2-a]pyridines 时面临较大挑战。为了应对这一挑战，上海科技大学杨晓瑜等人在《Science Advances》上发表题为“Atroposelective synthesis of axially chiral imidazo[1,2-a]pyridines via asymmetric multicomponent reaction”的最新论文。研究者们提出了多种不对称合成方法，其中，Groebke-Blackburn-Bienaymé（GBB）反应作为一种重要的三组分反应，已广泛应用于合成多种含有 imidazo[1,2-a]pyridine 核的化合物。然而，针对轴向手性 imidazo[1,2-a]pyridine 的不对称合成仍较为有限。为此，相关科学家探索了通过不对称多组分反应（AMCR）结合手性磷酸催化剂的策略，成功实现了轴向手性 imidazo[1,2-a]pyridine 的择性合成。这一方法在高产率和优异的对映选择性方面取得了显著成果，为合成具有手性中心的杂环化合物提供了新的思路和技术路径。研究还表明，底物中的远程氢键供体在提高反应的立体选择性中起着关键作用，并且该方法能够实现多样化的衍生化，进一步拓展了其在药物化学中的应用潜力。
1. 本研究首次通过不对称多组分反应实现了轴向手性 imidazo[1,2-a]pyridines 的择性合成。采用手性磷酸催化剂，Groebke-Blackburn-Bienaymé（GBB）反应成功合成了一系列轴向手性的 imidazo[1,2-a]pyridine 对映异构体，具有高到优异的产率和对映选择性。2. 实验通过不对称GBB反应，揭示了远程氢键供体对立体选择性的关键作用
在反应条件优化中，研究表明，底物中的远程氢键供体对反应的高立体选择性起到了至关重要的作用。广泛的对照实验结果进一步验证了氢键供体的关键作用，确保了手性产品的高对映选择性。3. 研究还展示了该方法的广泛应用潜力，尤其是对轴向手性产物的衍生化反应。这些轴向异构体不仅可以作为 NOBIN 类化合物的类似物，还能方便地转化为独特的 6,6-螺环产物，展示了该方法在合成化学中的多功能性和灵活性。
图1. Imidazo[1,2-a]pyridine、GBB反应及不对称GBB反应用于构建轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine。图2. 通过不对称GBB反应合成轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine的对映选择性合成范围。
本文的研究为轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine的合成提供了一种高效且模块化的方法，展示了不对称三组分反应（AMCRs）在手性分子合成中的巨大潜力。通过采用手性磷酸催化剂，研究者成功地实现了多种轴向异构体的高产率和高对映选择性合成，且该方法具备广泛的底物适应性。研究中通过详细的控制实验揭示了远程氢键供体对反应立体选择性的关键作用，进一步验证了分子设计中的细节如何显著影响催化反应的结果。此外，研究还展示了这些手性产物的多样化衍生化反应，尤其是在手性催化剂开发中的应用。这些衍生化反应不仅提高了产物的功能性和多样性，还为药物化学和有机催化领域提供了新的思路和方法。例如，将轴向手性imidazo[1,2-a]pyridine框架转化为多种手性配体，显示了该方法在催化剂设计中的重要性。Shibin Hong et al. ,Atroposelective synthesis of axially chiral imidazo[1,2-a]pyridines via asymmetric multicomponent reaction.Sci. Adv.10,eadr6135(2024).DOI:10.1126/sciadv.adr6135🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
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