阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，其主要临床表现为进行性记忆和认知功能下降。目前，AD尚缺乏有效治疗手段，现有药物仅能暂时缓解症状，无法彻底逆转疾病进程。脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD的主要病理特征，被认为是疾病发生和发展的驱动因素。因此，Aβ被视为具有巨大潜力的AD治疗靶点。近年来，多金属氧酸盐（POMs）作为一类无机团簇，具有丰富的化学成分和多样的拓扑结构，在抗AD方面取得了显著进展。
近日，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究团队在《国家科学评论》发表综述论文，聚焦POMs抑制Aβ聚集、手性调控、原位修饰、仿酶切割及近红外光动力治疗等方面，介绍了其在AD治疗中的最新研究进展，为进一步研发POMs抗AD药物提供指导。
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POMs作为抑制剂
2011年，曲晓刚研究团队首次利用基于活细胞的Aβ-增强型荧光蛋白融合表达体系，对多种构型的POMs的抑制能力进行了高通量筛选（图1）。结果显示，抑制效果最好的是Wells-Dawson结构的POMs K8[P2CoW17O61]；Keggin结构的K8[b-SiW11O39]表现出中等抑制效率；而Anderson结构的Na5[IMo6O24]抑制效果最弱。一系列实验结果表明，POMs对Aβ的抑制作用与POMs类型、体积、表面积及所带电荷数量密切相关。荧光竞争性结合、酶消化等实验结果表明，POMs结合在Aβ13-16位正电荷区域（组氨酸-组氨酸-谷氨酰胺-赖氨酸，HHQK），阐明POMs与Aβ的结合主要通过静电相互作用。这项研究为POMs作为新一类Aβ抑制剂奠定了基础。尽管他们前期研究已证实POMs可以抑制Aβ聚集，但在亲和力和靶向性方面仍有提高空间。针对此问题，研究团队开发了一系列聚金属氧酸盐-有机杂化物、聚金属氧酸盐纳米复合物和手性聚金属氧酸盐，以进一步提高POMs对Aβ的识别和抑制能力。
图1.（A）典型POMs的结构示意图。（B）不同结构的POMs在抗Aβ聚集方面的效果。
Aβ具有α-螺旋/β-链结构，对手性环境敏感，因此Aβ链的取向和手性对其聚集具有显著影响。为了有针对性地靶向淀粉样聚集体，手性偏好可能是一个关键因素。受自然立体选择性和β-折叠结构的启示，其团队设计合成了一系列用D-和L-氨基酸修饰的POMs来调控Aβ的聚集，所用氨基酸包括带正电荷的氨基酸（D-或L-组氨酸）、带负电荷的氨基酸（D-或L-谷氨酸）和疏水性较强的氨基酸（D-或L-亮氨酸，D-或L-苯丙氨酸）（图2）。手性POMs能够立体选择性地抑制Aβ聚集，其中D-和L-苯丙氨酸修饰的POMs抑制效果最为显著。有趣的是，D-苯丙氨酸修饰的POMs的抑制作用比L-苯丙氨酸修饰的强8倍。活体实验结果显示，手性POMs可延长AD转基因模型动物的寿命。
图2.（A）多层次的手性。（B）不同D-和L-氨基酸修饰的手性POMs。（C）手性POMs与Aβ相互作用的能量最小化平均模型。
大多数基于POMs的抑制剂通过非共价作用与Aβ结合，这种作用容易受周围环境影响且本质上较弱。众所周知，共价作用不受环境波动影响且化学稳定。此外，蛋白质的翻译后修饰（PTM）可以显著改变蛋白质的构象和功能。受此启发，研究团队近期设计了一种基于POMs的PTM试剂（POMD-TZ），用于定点化学修饰Aβ以抑制蛋白质错误折叠和聚集（图2）。生物物理和生化实验结果表明，POMD-TZ与Aβ的Lys16残基共价修饰，在调节Aβ聚集和减轻Aβ诱导的细胞毒性方面具有巨大潜力。
图3.（A）POMD-TZ和（B）POMD-Tar-TZ-FRET的化学结构图。（C）POMD-TZ对Aβ Lys16位点修饰的示意图。
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POMs作为光疗剂
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POMs作为人工酶
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结语
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Polyoxometalates: metallodrug agents for combating amyloid aggregation
Mengmeng Ma, Zhenqi Liu, Huisi Zhao, Haochen Zhang, Jinsong Ren, Xiaogang Qu
National Science Review, 2024, 11: nwae226, https://doi.org/10.1093/nsr/nwae226
