近年来，癌症治疗领域迎来了新的突破，其中ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）靶向疗法备受关注。ROR1在多种恶性肿瘤中表现出显著的高表达，而在正常组织中的表达水平极低甚至缺失，这使得ROR1成为肿瘤特异性治疗的理想靶点。目前，针对ROR1的多种靶向药物正在临床开发中，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADCs）以及嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。此外，还有五种针对ROR1的小分子抑制剂也展示出了开发PROTAC降解剂的潜力。这一独特的特征使得ROR1成为肿瘤特异性治疗的一个有吸引力的靶点。
近日，中国科学院上海有机化学研究所-生命过程小分子调控全国重点实验室-蛋白激酶化学生物学研究中心的张金伟研究员、丁克研究员、沈阳药科大学“基于靶点的药物设计与研究”教育部重点实验室的赵临襄教授等团队合作在SCIENCE CHINA Life Sciences上在线发表了题为“Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies”的综述文章。该综述提供对ROR1结构和功能特征、胚胎发育影响、细胞存活信号通路和靶向策略治疗恶性肿瘤等的最新见解。
受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族 (ROR) 是受体酪氨酸激酶 (RTK) 的一个亚家族，其特征在于保守且独特的激酶结构域。最初由于发现配体未知而被标记为孤儿受体，现已确定 ROR 通过结合和激活 Wnt 家族蛋白发挥作用。ROR 积极参与细胞间通讯、细胞内信号传导以及细胞增殖、分化、转移和存活的调节。该家族包含两个成员：ROR1 和 ROR2，具有 58% 的氨基酸同源性。
ROR1有四种亚型：第一种是完整的细胞膜受体（105 kDa）；第二个是糖基化完整细胞膜受体（130 kDa）；第三，完整的细胞膜受体二聚体蛋白（260 kDa）；第四个是截短变体 (64 kDa) 。值得注意的是，截短的形式主要分布在细胞核中，表现出低表达或不可检测的表达，与肿瘤的发生和严重程度无关。相比之下，完整的 ROR1 在各种肿瘤组织中表现出高特异性，因此需要重点研究完整的 ROR1 膜蛋白。
最近有学者对抗 ROR1 CAR-T 细胞以及ROR1 在癌症中激活的信号通路进行了全面综述。相比之下，本综述提供了对 ROR1 结构和功能特征、胚胎发生和细胞存活信号传导的最新见解。此外，本综述还讨论了治疗策略，包括基于抗体的免疫疗法及其应用前景。此外，综述还探讨了 ROR1 作为“活性”酪氨酸激酶并鉴定用于抑制 ROR1 信号传导的有效小分子化合物的必要性。
图1. ROR1 和 ROR2 在人类激酶组系统发育树中的位置
图2. ROR1 蛋白的结构
ROR1相关的信号通路
ROR1编码基因位于1号染色体，属于I型跨膜受体酪氨酸酸激酶蛋白。ROR1主要通过与Wnt家族蛋白结合并激活信号通路，参与细胞增殖、分化、转移和存活等生理过程。在多种癌症中，Wnt5a/ROR1信号通路的激活与NF-κB信号通路的激活密切相关，促进了肿瘤细胞的迁移、侵袭、上皮-间质转化（EMT）以及肿瘤转移。
图3. Wnt5a/ROR1 和 ROR1 通过 YAP/TAZ 信号通路
ROR1在多种癌症中的高表达
研究表明，ROR1在多种癌症中表现出高表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤等。在这些癌症中，ROR1的高表达通常与肿瘤的侵袭性增加、复发率上升以及预后不良相关。
图5. ROR1 在 28 种癌症中的特异性表达分析，数据来自人类蛋白质图谱 (https://www. Proteinatlas.org)
ROR1靶向药物开发进展
目前，ROR1的靶向药物开发取得了显著进展，其中包括几种单克隆抗体和双特异性抗体。Zilovertamab是一种人源化单克隆抗体，能够高效阻断Wnt5A信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并减少癌症干细胞的数量。此外，Zilovertamab与伊布替尼联合用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和CLL的III期临床试验也正在进行中。另一种新型双特异性抗体NVG-111，旨在将T细胞引导至ROR1+肿瘤细胞，从而实现精准打击。
图8. VLS-101 的结构
本文展望了ROR1靶向疗法的未来发展方向，认为ROR1靶向疗法在抗癌领域的应用前景广阔，将为癌症患者带来新的希望。
结语
随着ROR1靶向药物的不断发展，我们有理由相信，这些创新疗法将为癌症患者带来更为精准和有效的治疗选择。ROR1靶向疗法不仅展示了在多种癌症类型中的广泛应用潜力，也为未来的癌症治疗提供了新的研究方向和临床应用前景。
该工作得到国家重点研发计划（2023YFF1205104）、国家自然科学基金（22037003、32071446、82204197、82170406和81970238）、深圳湾实验室开放项目（SZBL2021080601004）、宁波自然科学基金（2023J033、2022J018）及沈阳药科大学“基于靶点的药物设计与研究”教育部重点实验室、上海有机化学研究所-生命过程小分子调控全国重点实验室支持。
[点击下方链接或阅读原文]▼
https://doi.org/10.1007/s11427-024-2685-9
