原文地址：小分子原料药的连续生产 |制药工程
Continuous Manufacturing of Small Molecule Drug Substances | Pharmaceutical Engineering
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连续制造 （CM） 以其独特的优势在制药行业的应用正在不断增加，提供了更高的处理危险反应的能力、更高程度的工艺集成自动化水平和更高的可持续性发展。本文讨论了辉瑞、礼来、葛兰素史克和安进在设计和实施其小分子原料药 （DS，drug substance） CM工艺时采取的考虑因素和方法，以及与药品 （DP, drug product） 现有CM方法的一些关键对比。
连续制造（CM）在制药生产中越来越受欢迎。但是，由于制剂产品DP连续制造和原料药DS连续制造之间的差异 (Contrasting Original Substance 和 Drug Product Continuous Manufacturing)，开发 CM 工艺没有放之四海而皆准的方法。下面列出了突出显示的集成 DS CM 流程的五个属性：
1. 多样化的单元操作和设备配置。在 DS 生产中，给定的合成步骤可以使用众多不同的单元操作集成模块（例如，反应器、萃取器、蒸发器、结晶器、过滤器）和独特的设备布置。
2. 平均停留时间 （MRT）。虽然反应可能具有较短的反应时间和相应的较短的平均停留时间（MRT），但集成的DS CM工艺通常包括缓冲罐、连续搅拌罐式反应器（CSTR）以及具有较长MRT的操作单元如后处理/分离单元；因此，这些整体集成工艺往往具有更长的综合MRT、更宽的停留时间分布（RTD），并且可能还会有相应更长的启动和关闭过渡时间。
3. 连续运行时间。由于第一个和第二个属性，DS CM 进程的运行时间通常比 DP CM 进程长，并且收集的批次数量更多，而且不会频繁停止和重新启动。
4. 原料药的分离和批处理策略。对于原料药（DS）的生产过程，通常会将连续反应和结晶操作与半批次的隔离、洗涤以及干燥单元操作相结合。通过这种结合方式，在连续生产运行过程中，会间歇性地产生并排放出离散的批次和批号的原料药（DS）或药物中间体（DSI）
5. 小型化和工艺开发。在原料药 CM 工艺中，与制药产品操作相比，反应器和单元操作可以更大程度地实现小型化微型化，这有利于工艺开发和表征操作。
在本文中，我们通过提供辉瑞、礼来、葛兰素史克和安进小分子原料药开发和制造进程中的精选示例来扩展这一点。
PFIZER：用于晚期产品的连续制造工艺
辉瑞公司最近为一种晚期产品开发了一种 CM 变更工艺，以开辟新的化学空间，并获得最具成本效益和可持续的活性药物成分（API）技术。
如图 1A 所示，这是一个二氟氯甲基化反应，该反应提供了快速合成关键中间体的方法，但无法进行批量放大。
这是由于试剂和中间体较低的起始温度，高放热反应的传热限制，确保高产率反应的传质限制，以及需要快速淬灭和萃取来管理相对不稳定的中间反应混合物的需求等。
这些挑战都通过开发图1B所示的集成CM工艺得到了克服，同时可以进行放大生产。该工艺首先是通过在活塞流反应器 （PFR） 中安全地进行反应，然后在 CSTR 中淬灭，再通过连续离心萃取器（称为连续液-液萃取器，或 CLLE）进行两次分离和洗涤有机相。其中，PFR 使用微反应器来确保混合效应，得到优异的传热和传质。
图 1：辉瑞公司开发的一体化 CM 工艺的（1A）化学反应式和 （1B）工艺流程图，进行二氟氯甲基化反应，从而快速获得后期产品中的关键中间体。
该工艺是为了获得稳定的高产量的工艺和高质量的产品而开发的。此示例体现了CM DS 流程的突出优势。主要包括以下几点：
1）多样化的单元操作和设备配置
对于图1所示的单个DS合成步骤，需要多种设备，包括PFR、CSTR和CLLE。这可以通过配置辉瑞公司建立的模块化设备工具包来实现，现称之为灵活API 供应技术（FAST）。该产品交付后，便可以进行设备清洁，为辉瑞产品规划中的其他产品重新配置。
2）平均停留时间MRT
反应的MRT约为40秒，每个液-液萃取阶段的MRT小于 60 秒。然而，由于在每个液-液萃取阶段后都使用无搅拌的有机相收集缓冲罐，因此RTD比典型的 DP工艺要长一些。这个过程的启动和过渡时间相对较短，因为反应速度非常快。
3）连续运行时间
迄今为止，该工艺的产量为4公斤/天，如果使用相对较小的设备进行商业生产，可以增加到10至20公斤/天。为了达到商业化所需的 API 产量，需要连续运行约200天。虽然批次的大小由下游的批次设备决定，但CM工艺能够通过每年更长或更短的时间运行来适应需求的灵活变化。
4）连续和（间歇）批次分离后处理策略
按照图1所示的连续萃取分离操作，该过程随后进入间歇蒸馏、结晶和分离过程。这提供了一种自然的批次处理策略，其大小取决于分离设备的容量。
从战略上讲，这些间歇批次过程可以进行连续蒸馏、结晶和分离，可以集成到合成工艺中的其他连续步骤中。虽然这也会进一步延长MRT和RTD，但最终会显著缩短整体连续制造的周期，此外，与批次处理工艺相比，这样还可以提供更可持续、更高质量和更具成本效益的工艺。
5）小型化与工艺开发
该工艺是在实验室规模上进行开发的，能够连续生产200 克/天。从实验室到工厂的放大生产也非常有效，在将该过程从实验室的小规模环境转移到工厂的大规模生产环境时，整个放大过程取得了很好的效果，没有出现明显的阻碍或者效率低下等问题，能够顺利地实现从小规模到大规模的过渡。生产设备上可明显观察到与实验室规模实验相同的传热和传质效果，说明在放大过程中，这些关键的物理过程没有因为规模的改变而出现大的偏差，从而保证了整个生产过程在放大后依然能够保持良好的性能和效果。
礼来：API连续制造
礼来公司采用综合CM工艺，使用GMP制造204公斤API原料，用于临床试验的首次注册剂量。
图2显示了带有化学式的工艺流程图。作者正在撰写一篇论文，用来详细描述连续格氏试剂/锌酸盐合成和Negishi 偶联反应的优势。简而言之，当连续运行合成反应时，整体安全性和质量会更好。与前面的示例一样，该工艺体现了原料药连续制造（DS CM ）过程的常见属性。
图 2：Eli Lilly 集成CM工艺的合成方案和工艺流程图。
1）多样化的单元操作和设备配置
图2所示的工艺流程图与上一个示例所示的辉瑞公司流程图明显不同（参见图 1）。这体现了DS CM 流程中各种不同的单元操作和设备配置。
具体而言，本示例需要三个PFR、三个CSTR、三个萃取器、两个蒸发器、三个串联的（MSMPR） 结晶容器、双过滤器和三个缓冲点，所有设备均串联在一起。
2）平均停留时间MRT
这种复杂的集成过程是一种复合MRT。对于 PFR 中的每次反应运行，MRT 为 0.5 至 2 小时。此外，CSTR 的MRT为 0.5 至 3 小时，每个萃取器的 MRT 为 0.5 至1小时，而蒸发器的MRT 为1至 2小时，MSMPR 的MRT为2.5至4小时。
当多种设备组合在一起时，整体工艺流程的MRT和启动过渡时间则比较长。总 MRT 为 67 小时，其中反应器和分离器中的MRT约为27小时，缓冲罐中的 MRT 约为40 小时。其中，99% 的物料从进入连续系统到排出的RTD跨度大约需要一天时间。
最后，作为参考，整个生产线全部装满物料的总启动过渡时间约为80小时。除了在三个主要 PFR 反应器中的启动和关闭过渡期间，均有少量材料被转移到废物中，大部分工艺过程的启动和关闭没有物料损失。
3）连续运行时间
该连续制造的注册稳定性工艺的总运行时间为29天。运行时本应是一直连续的，但在过程中出现了几次因故障排查而导致的流程中断。在商业化生产中，该工艺的目标是不间断连续运行6个月。
4）连续和（间歇）批次后处理策略
连续流工艺的最后部分包括蒸馏、结晶和过滤这三个关键步骤。整个这一流程段是在完全参数化控制下运行的，意味着通过精确设定和监控各种参数（如温度、压力、流量等）来确保流程的稳定和产品质量的可控。
活性药物成分（API）从双过滤器中排出，进入下游的批量研磨环节。过滤干燥操作每30分钟进行一次，这是一种周期性的操作模式，以保证物料的连续处理和质量的一致性。双过滤器下游的浆料收集罐用于收集物料，每个批次大约收集两天的物料量。最初的几个批次包含启动过渡物料，这是因为在生产开始阶段，设备和流程可能还在逐步达到稳定状态，所产出的物料质量可能存在一定的波动或不符合最终产品的严格标准。而最后几个批次则包含关闭过渡物料，这是在生产结束阶段，设备逐渐停止运行，物料处理也进入尾声，同样可能导致物料质量与正常生产阶段有所差异。
5）小型化与工艺开发
结晶器、萃取器和 CSTR 的开发规模比工厂规模小100倍，PFR 的开发规模比工厂规模小1,000 多倍。
GSK：实施连续化商业流程
图3显示的工艺流程图是GSK在新加坡裕廊工业园区运营的两个商业化半连续工艺之一。该工艺是一个6步间歇批次工艺的二代升级工艺，用于治疗慢性阻塞性肺病的呼吸药。这是本文中唯一的商业化过程示例。
图 3：GSK公司CM 工艺流程图。
1）多样化的单元操作和设备配置
本例体现了在 PFR 中进行的三个连续的化学反应，这些反应的上游和下游均是间歇批处理单元操作。
对于此工艺，单元操作的范围包括底物溶液制备（分批操作）、三个连续的 PFR 化学反应（中间没有后处理和分离），以及最后的批次结晶、过滤和干燥。
2）平均停留时间MRT
第1步、第 2步和第 3步骤的化学反应MRT 分别约为 20 分钟、40 分钟和 20 分钟，直至反应完成，可以最大限度地减少杂质的产生。然而，即使这些反应的 停留时间相对较短，但工艺的初始启动时间仍然相当长，原因在于在启动初期，物料会被引导至废料处理环节，直到系统达到一个明确的控制状态。这是因为在启动阶段，反应条件、物料混合等可能尚未稳定，产生的物料不符合后续工艺要求，所以需要先将其作为废料处理。在正常的操作情况下，从开始启动系统到产出第一滴粗溶液需要9个小时。
3）连续运行时间
GSK 该生产装置的运行时间通常为几个月，这比连续口服固体制剂药品生产的时间要长得多。该工艺的生产设计为每年能够连续运行300天，每年生产3吨原料药。这种较长的连续操作时间非常关键，因为在启动和关闭生产过程时，会产生一些过渡性的物料，而这些物料是不会被收集利用的。如果频繁地停止和重新启动生产，就会产生大量的这些无法利用的过渡物料。频繁的停机和启动不仅会浪费这些过渡物料，还可能会增加设备的损耗、能源的消耗以及人工成本等，从而导致整个生产过程的经济效益降低。
4）连续和批次后处理策略
在本例中，来自最终PFR（Plug Flow Reactor，管式反应器）的物料流被收集起来，并通过间歇结晶、过滤、洗涤和干燥等步骤进行后续处理。因此，间歇处理的策略和规模是由这些最终操作环节的间歇设备的尺寸和循环时间所决定的。5）小型化与工艺开发
在进行工艺开发时，反应器和单元操作能够被大幅度地微型化。微型化意味着将这些设备和操作的尺寸、规模缩小。例如，一个大型的工业反应器可能在实验室或开发阶段被缩小为一个更小的版本，这样可以节省空间、降低成本，并且便于在开发过程中进行各种实验和测试，以优化反应条件、操作流程等。
作为小规模实验和产业化生产之间的桥梁，英国的研发设施起到了一个桥梁的作用，连接着小规模操作和商业操作，其规模为产业化设施的四分之一。这样的规模既能够进行接近商业规模的测试和开发，又不至于像完全产业化规模那样耗费大量资源。实际上，即便在更大的开发规模下，这套设备不仅能够满足开发过程中的各种需求，还能直接用于产业化生产，实现从开发到商业供应的无缝衔接，减少因设备更换而带来的成本和时间损失。
AMGEN：商业资产的连续制造流程
安进公司为（R,R）-环氧酮 2 开发了一种集成连续制造工艺，该化合物是合成商业产品卡非佐米 （Kyprolis）的关键中间体。图 4A 显示了（R，R）-环氧酮 2 和锰催化环氧化的合成工艺方案，该环氧化反应由化合物烯酮 1 生成关键中间体2。该工艺使用过氧化氢作为化学计量氧化剂，并且具有强放热性质，反应热接近−250 kJ/mol，绝热温升（ART）为 60°C，对工艺具有很大风险挑战。
考虑到这种化学反应的特点，开发出了如图4B所示的集成CM（连续制造）工艺，以提供一种灵活的生产方式，能够在不改变反应器大小（对于这种高度放热反应很重要）的情况下，确保在不同的需求预测下都能保障商业供应。这个例子进一步阐释了用于DS（药物物质）生产的集成CM工艺所强调的常见属性；这些属性在接下来的段落中有详细说明。具体如下：
图 4：（4A） 烯酮 1 的环氧化合成（R，R）-环氧酮 2。（4B） （R，R）-环氧酮 2 的合成工艺流程图，这是一种合成卡非佐米（Kyprolis）的关键中间体。
1）多样化的单元操作和设备配置
图4所示的集成工艺包含九个处理容器、九个进料罐和一个产品收集容器，以及十一个泵，用于输送单相溶液、浆液和双相混合物。该装置用于执行主要反应（在一系列CSTR中进行），实现连续淬灭和相分离处理，进而进入由水驱动的连续反溶剂结晶，随后进行过滤、洗涤和溶解，最终得到甲基叔丁基醚（MTBE）溶液中的产品。
2）平均停留时间MRT
图 4 中有6个搅拌容器，它们分别作为CSTR 或 MSMPR 结晶器运行。用于进行主要反应的三个CSTR的MRT均为15分钟；最后一个用于淬灭和反应液后处理的CSTR的MRT为40分钟。两个MSMPR 釜的MRT在30-45 分钟之间，最终的过滤、洗涤和溶出操作使用平行的间歇过滤装置进行，以半连续的批次串联运行，循环时间由批次过滤装置的大小决定。整个连续的工艺操作MRT为175 分钟。
此外，由于每个搅拌罐都可以达到很好地搅拌效果，因此每个CSTR/MSMPR 的RTD可以被认为是理想化的，但整体工艺的复杂的RTD 具有非常长的拖尾现象。（考虑到整体的停留时间分布是复杂的且具有很长的拖尾。尽管每个单独的CSTR或MSMPR的停留时间分布可以看作是理想的，但从整个连续过程操作的整体角度来看，由于多个设备串联或并联等复杂的操作方式，导致整体的停留时间分布变得复杂，呈现出很长的拖尾现象。RTD拖尾意味着有一部分物料的停留时间会比大部分物料的停留时间长很多，这可能是由于物料在设备之间传输过程中的停留、设备内部某些区域的物料流动不均匀等因素造成的，这种复杂的停留时间分布情况需要在整体的工艺设计和操作控制中加以考虑，以确保整个过程的性能和产品质量符合要求。）
3）连续运行时间
即使反应速度很快，六个搅拌罐组合以及相分离后处理操作会导致相当长的启动时间。因此，尽可能长时间地以受控状态连续运行该过程是经济的。也就是说，从成本效益的角度考虑，让这个生产过程持续不断地进行，并且处于良好的控制状态，而不是频繁地启动和停止，这样会更划算。因为启动过程耗时长，频繁启动会增加成本，而连续稳定运行可以避免这些额外的成本支出。在这种情况下，目标是在整个一年中尽可能连续地运行该CM过程，尽量减少停机次数，以保证生产的连续性和经济效益。
4)原料药分离与后处理策略
对于图4所示的工艺过程，通过在双过滤批次单元进行过滤来实现原料药的分离。分离出的产品随后用MTBE（甲基叔丁基醚）进行洗涤和溶解，然后转移到产品罐中。这种操作方式使得可以采用多批次间歇处理策略；然而，主要目的是让批次由生产的运行时间来确定，而亚批次则由期望的产品桶的大小来指定。
5）小型化与工艺开发
对于卡非佐米关键中间体的集成连续制造（CM）工艺的实验室开发，主要是在小规模的批次反应、后处理、结晶和过滤装置上进行的，这些装置的规模从3毫升到100毫升不等。
讨论
不存在一种特定的、放之四海而皆准的方法来实现原料药的连续制造，但是有一些普遍的特征属性可以区分原料药生产中的CM流程和药品生产中的CM流程。
在这里，我们重点介绍了每个原料药连续制造流程如何规划出不同的单元操作和设备配置，具体取决于合成步骤的要求。在安进公司的案例中，采用了这种连续搅拌釜式反应器串联的方式来完成反应步骤。在葛兰素史克（GSK）公司的案例里，选择了管式反应器串联的方式来实施反应步骤。在礼来（Eli Lilly）和辉瑞（Pfizer）公司的案例中，采用了这种管式反应器和连续搅拌釜式反应器相结合的设备配置来完成反应步骤。这说明对于礼来和辉瑞公司而言，单一类型的反应器配置无法完全满足其药物合成反应步骤的要求，需要综合运用两种反应器的优势，通过合理的组合来实现最佳的工艺效果。
文中提到了四种分离单元操作，分别是气体汽提柱（gas stripping column）、液 - 液萃取（liquid–liquid extraction）、蒸馏（distillation）和结晶（crystallization）。每个例子在这些分离单元操作的选择和排列上都是独一无二的。即使对于同一种类型的单元操作，设备的选择和MRT（混合 - 反应时间，Mixing - Residence Time）也可能有很大差异。在液 - 液萃取过程中，辉瑞使用了离心萃取器，其MRT为60秒，随后是具有更长MRT的沉降器。礼来则采用了混合 - 沉降器，每个混合 - 沉降器的MRT为1小时。单元操作的选择和类型取决于工艺的需求和限制。不同的工艺目标、原料特性、产品要求以及设备条件等因素，都会影响对分离单元操作及其设备、MRT等参数的决策。
本文还展示了如何将物料平均停留时间（MRTs）扩展到集成的连续制造原料药合成（CM DS）过程中。在给出的四个例子中，连续串联的单元操作数量从三个到十二个不等。在不同的CM DS过程中，根据具体的产品和工艺需求，所包含的连续操作环节的数量是有很大差异的，有的过程相对简单，只有三个连续操作，而有的过程则较为复杂，包含了多达十二个连续操作。
在管式反应器（PFRs）中，物料停留时间（MRTs）的范围从辉瑞（Pfizer）例子中的40秒到礼来（Eli Lilly）例子中的两小时。这种差异是由于不同的化学反应所要求的。对于连续搅拌多釜式结晶器（MSMPR crystallizers），物料停留时间（MRTs）从安进（Amgen）例子中的30分钟到礼来（Eli Lilly）例子中的四小时不等。这很可能是由于每个结晶过程中的结晶成核和生长速率不同所导致的。
将上述提到的各个操作环节连接起来后，得到的整个集成过程的物料停留时间（MRTs）最短为175分钟，最长为67小时。这说明在不同的CM DS集成过程中，由于各个单元操作的MRTs不同以及操作环节数量的差异，整个过程的总MRTs跨度非常大，从几个小时到几天不等，这也反映了连续制造药物合成过程的复杂性和多样性。
案例中原料药连续制造流程的目标运行时间从1个月到10个月不等。在没有遇到技术难题的前提下，连续运行时间主要受两个因素制约：一是制造现场的操作考虑，比如设备的维护保养周期、人员排班安排、生产流程的衔接协调等实际操作层面的因素；二是对原料药或药物中间体的需求情况，如果市场需求旺盛，为了满足供应，会倾向于延长连续运行时间，反之则可能缩短。
在其他条件相同的情况下，尽可能长时间地连续运行是经济的。这是因为连续运行可以减少设备频繁启停带来的损耗、节省启动和关闭过程中的能源和物料浪费，还能提高生产效率，从而降低单位产品的生产成本。这种尽可能延长连续运行时间的做法还符合ICH Q13（国际协调会第13号指南）的要求。ICH Q13指出，可以通过一次启动/关闭序列来获得批次产品，并且在工艺验证批次的生产中，就是采用了商业CM系统的单次计划性启动和关闭来完成的，这从法规层面为长时间连续运行提供了依据和指导。
在每个案例中，原料药DS 或药物关键中间体DSI 的分离都是通过批量操作或串联的半批量操作来完成的。在每种情况下，所采用的批量策略是由用于分离的批量或半批量设备的尺寸和循环时间决定的，而不是由连续运行时间决定的。
在某些情况下，研发工作是在生产规模下进行的，例如GSK案例中的PFRs（管式反应器），而在Eli Lilly案例中提到的PFRs则比生产规模小1000倍。这符合ICH Q13的建议，即“研发工作可以在较小的设备上进行”，同时也表明“有机会在商业生产计划的相同规模上产生研发知识”。
结论
• 随着连续制造（CM）在药物活性成分（DS）生产领域的应用逐渐普及，我们不断获得关于如何最好地利用这种生产模式来灵活且可靠地交付药物活性成分的宝贵见解。此外，我们预计集成的CM流程将继续发展，并在目标合成步骤中展现出相对于批量生产模式的商业优势。
• 本文分享了辉瑞、礼来、葛兰素史克和安进公司为小分子药物活性成分生产所开发的四个集成CM流程案例，并利用这些案例来突出它们的共同特征。其目的是鼓励整个行业开展开放对话，并在这个快速发展的领域进行集体学习。
