多年前，当我还是一名高中科学老师时，我在一个科学展览会上向一些年轻人发表讲话。我没有按照固定的议程去做报告，而是想回答一些关于科学的问题。有一个年轻人问我关于机器人的事情，以及它们什么时候会出现（这是20多年前的事了）。
我用最简单的术语解释了机器人的功能：1）它反复执行一个简单的操作，2）无需持续干预，3）偶尔需要校准。当我问大家觉得什么符合这个定义时，只有一个年轻女士举起了手，她说：“一个钟表。”确实，她说得很对。
她发现，无论机器变得多么复杂，每个部件执行的都只是简单任务。比如齿轮旋转，弹簧缓慢舒展，指针（独立地）以恒定速率移动，等等。在物理学中，任何复杂的运动都可以分解到运动中的任何一个点，在这个点上，其X、Y、Z向量都可以被测量。整个波形，不管多么复杂，也只是这些简单点的累加。
以制药为例，组装剂型的过程是一系列非常简单的操作——称重、倾倒、混合、润湿、干燥、筛分、压片和包衣等都可以分解成非常简单的动作。
因此，无论药片是在几周/几个月还是几分钟内制成，实际的物理步骤都是相同的。你完成一个步骤，停下来，储存，检测，然后转移到新位置，重复这个过程直到产品完成。时间尺度上的任何差异都是由于操作者的干预以及在制品材料从一个步骤到另一个步骤的物理移动所导致的。
通过增加持续监测，并将各个生产步骤连接到一个单一的地点，就能实现被称为“连续制造”的过程。
连续制造在几乎所有其他制造行业都很知名，但在制药和生物制药行业却是最近才被采用。这表明制药和生物制药行业在引入连续制造这一先进的生产模式上相对滞后，其他行业已经广泛应用多年，而该行业才刚刚开始尝试和应用。开始使用连续制造的公司总体上取得了成功，能够更快地生产产品，并且几乎没有不合格品。
通过取消放大生产过程，连续制造可以从开发到全面生产节省多达六个月的时间，从而更快地将产品推向市场。在传统的生产模式中，从实验室小规模研发到大规模量产通常需要经过复杂的放大生产环节，这个过程耗时较长。而连续制造省略了这一步骤，大大缩短了产品从研发到正式上市的周期，使企业能够更迅速地响应市场需求，抢占市场先机。
现在的问题不再是“连续制造能否行得通？”，而是“何时每个人都会采用它？”。尽管如此，仍有许多反对意见，包括但不限于以下几点：
1. 经验不足：“我们从未做过这个，或者我们没有经验丰富的员工。”这表明一些制药企业担心由于缺乏相关经验，无法顺利实施连续制造。
2. 成本投入：“我们在传统设备上已经投入了大量资金，为什么还要再花钱？”企业可能觉得继续使用现有的传统设备更为划算，不愿意为连续制造设备追加投资。
3. 质量保证难题：“我们无法通过质量保证（QA）这一关。”这说明企业担心连续制造的产品可能无法满足严格的质量保证标准，从而影响产品的质量和安全性。
4. 场地限制：“我们没有地方来设置它。”一些企业可能由于现有的生产场地布局无法容纳连续制造所需的设备，从而阻碍了其应用。
5. 习惯使然：“我们一直以来都是这样做的（或者我们从未那样做过）。”这是一种根深蒂固的传统观念，企业习惯了传统的生产方式，对于改变抵触情绪较大，不愿意尝试新的连续制造模式。
正如我的父亲告诉我的，“如果你不想做某件事，你会找借口；如果你想做某件事，你会想办法。”确实，我们有一些行业“专家”宣称，制药和生物制药领域无法实施过程分析技术（PAT）、质量源于设计（QbD）或变更管理（CM），因为无论工艺步骤提升得有多快，它始终是一种以批次为驱动的技术。
那些认为“药品不能这样生产”的人似乎没有抓住问题的关键。洗衣液每加仑只能为生产商带来微薄的利润，而（畅销的）药品却可以按片定价，从几美元到数千美元不等。与消费品相比，制药商在简化生产流程方面缺乏足够的经济动力。市场上一直有数十种洗衣液，它们没有新药实体（NDE）的专利保护。拥有专利药品的独家供应商可以随意定价，没有任何动力去优化生产流程以降低成本。简而言之，人们只有在有需求时才会采取行动，但对于制药行业来说，这种需求可能很快就会到来。
具体来说，作者指出一些人对药品生产方式存在误解，没有看到药品和普通消费品（如洗衣液）在利润和生产动力上的本质区别。洗衣液利润微薄，市场竞争激烈且无专利保护，生产商有动力去优化流程降低成本以提高竞争力。而药品尤其是畅销药品利润丰厚，尤其是有专利保护的药品，生产商作为独家供应商可以高价出售，没有降低成本的动力。但作者暗示，制药行业这种无需优化流程的局面可能即将改变，后文提到的辉瑞等制药巨头因面临人口老龄化、专利到期等挑战而调整组织结构，也体现了行业正在发生变化，开始重视生产成本等问题。
面对人口老龄化以及众多产品专利到期的情况，辉瑞公司像许多老牌制药巨头一样，正在重塑其组织架构。在2019财年初，辉瑞将被划分为三大业务板块：创新药品（包括生物仿制药以及新的医院药品业务，涉及抗感染药和无菌注射剂），成熟药品（包括仿制药和像立普妥这样已失去专利保护的较老品牌药），以及消费者健康护理（涵盖非处方药）。这一行业趋势使得生产成本被置于新的审视之下。由于面临国际竞争（尤其是来自劳动力成本远低的国家的竞争）、许多国家实施价格限制，以及研发成本并未降低，单纯提高价格已不再是可行的选择。
制药公司也在将其大部分工作外包出去，因为它们正在缩小规模，变成“虚拟”公司，专注于研发。它们利用合同制造商来进行包装、分销、生产过专利期产品（以与仿制药企业竞争），甚至还会进行一些研究。随着供应链——从原材料到向药店和医院交付的整个过程——跨越数千英里和数十个国家，问题的关键可以归结为一个词：质量。
在二战前后，制药行业开始作为商业企业起步。最初，药品的制作是在药店的后房进行的，生产规模较小。随着行业的发展，生产逐渐转移到工厂，实现了规模化生产。最初，社区药剂师制作的药品批次较小，大约50到100粒药丸或胶囊。而最早的生产设施能够生产的药品数量达到了数千级别，这标志着生产规模的显著扩大。在药店后房制作药品的时代，“质量”主要体现在使用合适的材料和准确的重量上。只要材料合格、剂量准确，就被认为是质量过关的产品。
随着生产转移到工厂，美国药典（USP）提出了一些分析建议，这些建议在当时被认为足以满足质量控制的需求。因为当时的生产规模相对有限，这些分析建议能够在一定程度上保证药品的质量。实际上，药典中的检测项目几乎全部集中在成分鉴定、纯度检测和最终含量测定这三个方面。
• 成分鉴定：例如检测某种物质是否为乳糖，通过特定的检测方法来确认药品成分的准确性。
• 纯度检测：包括对重金属、水分等杂质的检测，确保药品的纯净度，避免有害杂质对药品质量和疗效产生不良影响。
• 最终含量测定：最初采用滴定法，现在则主要使用色谱法来测定药品中有效成分的含量，以保证药品的疗效和安全性。
六十到七十年前，最初的药典检测假设：
• 所有原料药都是在本企业内部合成的，或者从国内来源购买的，这些来源都受到美国食品药品监督管理局（FDA）（或欧洲药品管理局[EMA]）的监管。
• 辅料也是从国内来源获取的，这些来源同样受到FDA或（EMA）的监督。
• 供应商非常谨慎，“检测”只是为了确保材料的正确等级。
制药行业供应链在过去与现在存在的差异以及变化情况，具体如下：
过去的供应链特点
• 原料来源相对集中：制药公司大多从国内供应商处购买活性药物成分（API）和辅料，这些供应商都在美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的监管之下，供应链较为简单且易于把控。
现在的供应链变化
• API采购多元化：如今，典型的制药公司会从第三方供应商处购买大部分甚至全部的API，这些供应商往往位于不同的国家。这种跨国采购模式使得原料来源更加广泛，但也增加了供应链的复杂性和监管难度。
• 辅料采购复杂化：辅料的采购也不再局限于国内，而是从第三方采购，如果不是直接从其他国家购买，也会从经销商处采购，而经销商又会从多个国家购入。这种多层级、跨国界的采购方式，进一步加剧了供应链的复杂性，使得对辅料质量和来源的把控变得更加困难。
• 生产地国际化：许多大型制药公司（包括仿制药企业）会在其他国家制造产品，这些国家也正是他们采购自身API和辅料的地方。由于生产地和原料来源地的分散性，监管机构很难全面、准确地找到所有原料的来源，给产品质量监管带来了巨大挑战。
因此，在不同国家之间，如何保证药品的质量和一致性？为了解决上述问题，美国食品药品监督管理局（FDA）首次尝试引入了PAT（过程分析技术）指导方针，2002年发布了草案，2004年正式发布。这标志着在药品生产过程中，对质量控制和一致性保证方面的一个重要尝试和进步。
1. PAT指导方针的第一个目的是确保原料药（API）和辅料的质量。这包括对原料药和辅料的身份（ID）、多晶型形式、粒径、残留溶剂、结晶度等属性进行检测和控制，从而保证用于药品生产的原料和辅料达到一定的质量标准和纯度要求，这是确保最终药品质量的基础。
2. PAT要求对药品生产的每一个环节进行检查和监控。从原料的称重、混合，到中间体的处理，再到最终产品的成型等各个步骤，都要进行细致的检查，以便及时发现生产过程中可能出现的问题，确保每个步骤都按照预定的工艺和质量标准进行操作。
3. 通过对每个生产步骤的监测，收集相关数据，并利用这些数据来对生产过程进行控制。例如，如果监测数据显示某个步骤的温度、压力或混合时间等参数偏离了设定的范围，就可以及时调整，以确保生产过程中的每个环节都处于受控状态，从而保证产品质量的稳定性和一致性。
4. PAT指导方针的最终目标是保证整个药品生产过程的质量和一致性，并且使不同批次之间的产品质量保持一致。这意味着无论是在同一批次内，还是在不同批次之间，药品的质量属性（如含量、纯度、释放度等）都应该符合规定的标准，并且保持相对稳定，从而确保患者使用药品的安全性和有效性。
有了PAT（过程分析技术）的应用，制造商能够对生产过程进行掌控，并且拥有纸质的数据记录来证明他们在整个过程中都处于控制状态。经过细化的FDA（美国食品药品监督管理局）关于PAT的指导方针涉及到质量源于设计（QbD）的理念。在这种理念下，对于原材料和中间产品中已知的以及/或者未预料到的变化，都会提前进行预测，并且清楚这些变化对最终产品的影响。也就是说，制造商在设计生产过程时，就充分考虑到了各种可能出现的变量，无论是原材料本身的差异，还是中间产品在生产过程中可能出现的波动，都能明确知晓这些因素会对最终产品的质量产生怎样的具体影响，从而在设计阶段就将质量控制的理念融入其中。
这使得操作人员能够对生产过程进行调整（正在阅读这篇文章的传统质量保证人员发出了集体的惊讶声），以确保产品符合已知的可接受参数。也就是说，由于有了前面提到的PAT技术和QbD理念的支持，操作人员可以根据实时监测到的数据和对各种变量影响的了解，及时对生产过程中的相关环节进行修改和优化，从而保证最终生产出来的产品的各项指标都能够达到预先设定的、被认可的质量标准。
在当时，我们已经具备了必要的工具，能够确保在法国生产的产品与在美国、波兰或马来西亚生产的产品（基本上）是一样的，并且有纸质记录来展示生产过程是如何进行的。随着新的、快速的、可靠的监控工具的出现，纯粹的经济因素决定了原材料的采购或制造地点。现在，光谱分析方法能够确保材料的相似性或等效性，我们只需要确保最终产品是等效的。
我们是在依据ICH、FDA和EMA关于药品光谱仪校准、验证和应用的指南的假设基础上开展工作的，在这种情况下，认定在泰国进行分析得出的结果会和在瑞士进行分析得出的结果相同。然而，成品分析方法和过程控制尚未被标准化。让我们假设一下（我在这里有点盲目乐观），所有司法管辖区突然统一成品规格。那么我们就可以致力于在每一个地点生产出相同的产品。
怎么做呢？采用连续制造的方式。
当你在每一个步骤中都对每一种物料进行监测，从称重添加到最终剂量重量并且利用这些数据来控制每一个步骤，那么就有相当大的可能性，来自国家/地点A的产品会与来自国家/地点B的产品几乎完全相同。（简单来说，这句话的意思是通过采用连续制造的方式，在生产过程中的每一个环节都对所有物料进行严格监测，并利用监测到的数据来精准控制每一个步骤，这样就能使得在不同国家或地点生产出的产品质量高度一致，几乎没有什么差别。）
对于少数不熟悉CM（连续制造）的读者来说，这一过程发生在多层建筑的设施中，原料（API即活性药物成分和辅料）最初存放在给料斗中。这些原料通过重量/重力的方式被分配到混合装置中，通常是螺旋式混合机。这种混合机至少有一个监测点，通常是一个近红外（NIR）光谱光纤探针。进一步的混合（如加入润滑剂）、干燥等过程也会通过NIR、拉曼光谱等技术进行监测。片剂会被监测，任何包衣过程也会被监测。
连续制造技术的优点在于：
• 无需放大生产规模：开发阶段的小批量生产与大规模生产在本质上是一样的，只是大规模生产持续的时间更长。也就是说，从小规模到大规模生产无需经历复杂的放大过程，减少了因放大带来的不确定性与风险。
• 简化清洁工作：相比传统的生产方式，连续制造过程中的清洁工作更加简单。这可能是因为其设备设计、生产流程的连续性等因素使得清洁更加容易操作和管理，降低了清洁成本和时间。
• 加快且降低开发成本：在连续制造中，能够制作更小批量的产品，并且在短短几天内就能生产出多达30到40批次的产品，并且可以同时对这些批次进行分析。而传统的生产方式，生产同样数量的批次可能需要数周时间。这样大大加快了产品的开发速度，同时也降低了开发成本，因为小批量生产所需的资源和时间相对较少。
• 产品质量高度一致：最重要的是，连续制造能够确保第一批产品与第100万零1批产品的质量完全相同。这种高度的一致性是通过在生产过程的每一步都进行严格监控和控制实现的，从而保证了产品质量的稳定性和可靠性，这对于药品等对质量要求极高的产品来说至关重要。
文章最后引用了作者的财务导师杰克·卡罗尔的话来强调采用过程分析技术（PAT）、质量源于设计（QbD）或连续制造（CM）的必要性：
“你不必使用PAT、QbD或CM，同样地，你也不必继续经营下去。”
这句话的意思是，如果制药企业不采用这些先进的技术和理念来提升生产效率、保证产品质量、降低生产成本等，那么它们可能会在激烈的市场竞争中被淘汰，无法继续生存下去。换言之，采用PAT、QbD和CM等技术是制药企业适应市场变化、保持竞争力、实现可持续发展的必然选择。
关于作者：
教育背景• Emil Ciurczak拥有化学专业的高级学位，分别毕业于罗格斯大学（Rutgers University）和塞顿霍尔大学（Seton Hall University）。
工作经历
• 他自1970年起便在制药行业工作。
• 1983年，他为多家公司引入了近红外（NIR）光谱咨询业务，这些公司包括Technicon（Bran & Leubbe）、NIRSystems（FOSS）、CDI Pharma、Infrared Fiber Systems、Brimrose和Buchi。
研究贡献
• 他的大部分研究集中在制药领域中近红外光谱的应用。
• 关于这一主题，他已在经过同行评审的期刊上发表了40多篇文章，还在杂志上发表了200多篇专栏文章，并且进行了200多场技术论文的演讲。
