J Exp Med丨抑制端粒及端粒酶活性介导奥希替尼对EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效

学术 2024-10-13 14:30 四川

表皮生长因子受体（EGFR）基因作为重要的肿瘤驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展中发挥着重要作用。奥希替尼作为最新一代的EGFR突变特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，在治疗EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLC患者中都取得了显著的效果。然而与使用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者相似，使用奥希替尼治疗的患者最终会产生耐药性，影响患者长期获益效果。探究其耐药机制并寻找新的合理且有效的克服获得性耐药的方法和药物迫在眉睫。

近日，埃默里大学孙士勇教授和其博士后陈震在Journal of Experimental Medicine期刊上在线发表了题为Inhibition of hTERT/telomerase/telomere mediates therapeutic efficacy of osimertinib in EGFR mutant lung cancer的文章，阐述了奥希替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌过程中，奥希替尼可以引起c-Myc依赖的hTERT（端粒酶的催化亚基）下调，伴随着端粒/端粒酶活性抑制，并诱导端粒功能障碍，进而诱导细胞凋亡的新机制。

作者为了探究奥希替尼在敏感的EGFR突变的非小细胞肿瘤细胞中发挥治疗作用的分子机制，他们首先通过RNA-Seq比较分析奥希替尼处理敏感细胞后基因的表达差异，发现了hTERT基因在其中具有显著的差异。通过蛋白免疫印记实验和免疫荧光染色实验，进一步证实hTERT的蛋白表达水平在奥希替尼处理的细胞中同样显著降低。与此同时，端粒酶的活性以及端粒的长度也显著的减少。另外，端粒功能也发生异常。

作者接下来探究奥希替尼下调hTERT表达的分子机制。通过转录因子结合位点预测和RNA-Seq的表达分析，发现给予细胞奥希替尼处理后，MYC基因的表达变化是最为显著。并且外源性敲低MYC的表达可以显著下调hTERT的水平；相反的，过表达MYC会引起hTERT的表达增加并抑制奥希替尼对hTERT的调控。作者进一步通过Luciferase实验证实，MYC通过结合在hTERT基因调控区的E-box，进而调节hTERT的表达。

为了探究在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌细胞或者患者中，hTERT的表达水平是否发生变化，通过qPCR实验、蛋白免疫印记实验和免疫荧光染色实验，均证实相比奥希替尼敏感细胞株，耐药细胞株中hTERT表达水平显著增高，并且端粒酶的活性以及端粒的长度均有显著性的增加。重要的是，作者分析了26例EGFR-TKI治疗耐药前后的患者组织标本中，18例患者接受了第一代EGFR-TKI治疗，8例患者接受了奥希替尼治疗，其中在18例接受了第一代EGFR-TKI治疗的组织标本中，有12例组织在治疗耐药后的表达显著高于治疗前的表达；在8例接受了奥希替尼治疗的组织标本中，有5例耐药组织hTERT表达显著增加。

而后，为了探究外源性改变hTERT的表达水平是否改变细胞对奥希替尼的敏感性，通过外源性改变hTERT的表达水平，观察细胞对奥希替尼的敏感性变化情况。结果显示，在对奥希替尼耐药的细胞株中，外源性敲低hTERT的表达，细胞对奥希替尼的敏感性显著增加；相反的，在EGFR突变的敏感细胞中，过表达hTERT细胞对奥希替尼的敏感性显著降低。

核苷类似物6-thio-dG时一种端粒酶假性底物，可诱导端粒功能障碍，并导致进行性端粒缩短。作者发现，奥希替尼和6-thio-dG联合使用可以显著抑制奥希替尼耐药细胞的生长；在奥希替尼耐药肿瘤的移植瘤小鼠模型中，6-thio-dG与奥希替尼联合使用显著抑制了小鼠肿瘤的生长。重要的是，在3个EGFR突变患者来源肿瘤移植模型 (patient-derived xenografts, PDX）模型中，作者发现这些肿瘤在初始阶段对奥希替尼处理相对敏感，但随着治疗的时间延长，肿瘤会逐渐获得耐药性并重新长大。但在接受奥希替尼和6-thio-dG的联合用药后，肿瘤会迅速缩小并且长期维持在最小体积。因此，靶向端粒及端粒酶活性，使用端粒酶抑制剂联合奥希替尼可以缓解或克服耐药，为临床解决奥希替尼耐药提供了新思路。

埃默里大学Winship肿瘤研究中心孙士勇教授为论文通讯作者。埃默里大学Winship肿瘤研究中心陈震博士为论文第一作者。该研究得到埃默里大学Winship肿瘤研究中心Suresh S. Ramalingam教授和Ticiana Leal副教授的大力支持和帮助。湘雅第二人民医院范松青教授以及河南省肿瘤医院、郑州大学附属肿瘤医院王启鸣教授帮助收集组织标本。香港中文大学（深圳）数据科学学院郭振兴助理教授在生物信息学分析方面的大力支持和帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20240435

制版人：十一

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