CNSNT︱中南大学湘雅医院郭纪锋团队在中国帕金森病队列中探讨Nogo家族相关基因与PD发病的关联研究

学术   2024-10-11 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文黄秀容,郭纪锋

审阅︱郭纪锋

责编︱王思珍


帕金森病Parkinson’ diseasePD是一种常见的神经退行性疾病,其临床特征包括静止性震颤、僵硬、运动迟缓、姿势性步态异常等运动症状以及便秘、嗅觉减退和快速眼动睡眠行为障碍REM sleep behavior disorderRBD等各种非运动症状。病理上,PD表现为黑质区多巴胺能神经元的丢失以及路易小体的形成[1, 2]。既往研究表明老化、遗传和环境因素共同导致PD的发病 [3],而遗传因素在早发性PD和家族性PD中起着更大的作用。自从SNCA基因首次发现以来,许多致病和易感基因被鉴定与PD有关,例如DJ-1LRRK2PINK1ATP13A2基因[4-6]然而,遗传学研究表明,尽管已鉴定出23个致病基因和GBA基因,但它们仅占EOPDFPD患者的一小部分,这表明仍需进一步探索其他遗传因素 [7]


近日,中南大学湘雅医院郭纪锋课题组在CNS neuroscience & therapeutics杂志发表了题为“Genetic Analysis of Neurite Outgrowth Inhibitor-Associated Genes in Parkinson's Disease: A Cross-Sectional Cohort Study”的研究论文。该研究使用基因负荷分析和功能实验等方法探索了Nogo家族相关基因与PD的关联。中南大学湘雅医院郭纪锋教授为通讯作者,博士研究生黄秀容、王怡歌为共同第一作者,中南大学湘雅医院为第一署名单位。在此项研究中,作者发现Nogo相关基因与PD发生发展相关,并揭示了MTOR基因在PD中的潜在作用,为PD治疗提供了新思路。(拓展阅读:郭纪锋团队最新进展,详见“逻辑神经科学”报道:Transl Neurodegener 综述︱中南大学郭纪锋团队评述GBA1基因在帕金森病临床、机制、生物标志物和治疗的研究进展Pharmacol Res 综述︱中南大学郭纪锋团队评述iPLA2β在神经退行性疾病中的作用:从分子机制到治疗进展Transl Neurodegener 综述︱中南大学郭纪锋团队评述肠道微生物在帕金森病临床、机制和治疗方面的研究进展Gut︱郭纪锋课题组利用孟德尔随机化方法探索炎症性肠病与阿尔茨海默病的双向因果关系BRAIN︱首次中南大学湘雅医院唐北沙/郭纪锋/李津臣合作绘制中国大陆帕金森病相关基因突变图谱


郭纪锋课题组前期研究表明NUS1基因是PD的新易感基因,NUS1基因缺陷会导致果蝇多巴胺能神经元凋亡增加 [8]NUS1基因编码表达NgBR蛋白,是神经突生长抑制剂-B (Nogo-B) 的特异性受体,而Nogo-BNogo家族的成员,由RTN4基因表达。此外,RTN4基因表达三种转录本,包括Nogo-ANogo-BNogo-C。既往研究表明Nogo-A可以通过与多种受体相互作用,从而介导 RhoA-ROCK1-LIMK1通路和TrkB-PI3K-AKT-mTOR通路来发挥轴突生长抑制作用,提示Nogo家族在PD发生发展中具有潜在作用。然而,Nogo家族与PD发病的具体关联缺少遗传学和功能学证据,仍需进一步探索。


因此,作者招募了3959PD患者和2931名健康对照者,根据他们的家族史和发病年龄分为两组:散发性早发型PD&家族性PDsEOPD & FPD队列和散发性晚发型PDsLOPD队列。作者通过查阅文献筛选出了17Nogo相关基因Fig 1,根据其功能分为三类,分别为配体、受体和信号通路三大类。在此基础上,作者对sEOPD & FPD队列和sLOPD队列的Nogo相关基因罕见变异进行了负荷分析,对两个队列的常见变异进行了Logistic回归分析,并对MTOR基因进行了基因型-表型关联分析。最后,作者进行了生物信息学分析以及初步的功能实验,以确定MTOR基因在PD中的作用。


Fig 1 纳入的Nogo家族相关基因列表

研究结果显示:在sEOPD & FPD队列中,Nogo相关基因受体大类的有害变异与PD发病显著相关(P = 0.04495CI 0.69-0.99),表明其有害变异可能降低PD发病风险;而MTOR 基因的罕见错义变异与PD发病之间存在显著关联P=0.03495%CI 1.20-2.91),表明其罕见错义变异可能增加PD发病风险(表Fig 2 Fig 3。然而,在sLOPD队列中Nogo相关基因的罕见变异与PD无明显相关性。Logistic回归分析显示两个队列中的Nogo相关基因常见变异与PD发病均无明显相关性。
 
1 Nogo相关基因亚类罕见变异的负荷分析

 
2 Nogo相关基因单个基因罕见变异的负荷分析


基因型-表型关联分析表明,携带MTOR基因变异的PD患者表现出相对较轻的运动症状(UPDRS-ⅢH-Y分期分值更低),但更容易出现异动症3提示MTOR基因变异参与了PD患者的疾病表型修饰。此外,作者绘制了 mTOR 蛋白的结构域,并在相应结构域中标注了两个队列发现的所有MTOR基因罕见错义变异,结果显示MTOR基因大多数错义变异位于mTOR蛋白的HEAT重复域和 FAT 结构域中,表明这两个结构域的位点变异可能与PD发病更为密切。

 
3 MTOR基因与PD的基因型-表型关联分析


作者利用GEO数据库的公共数据,进行了生物信息学分析。结果显示,MTOR 基因在PD患者中的表达量显著降低,提示mTOR蛋白参与了PD的发生发展。最后,功能实验进一步证明,mTOR激动剂MHY1485可以挽救MPP+ 诱导的轴突抑制和细胞死亡,进一步提示了mTOR蛋白可能通过介导细胞生长和轴突生长参与PD的发生发展。

 
2 mTOR蛋白通过介导轴突生长参与PD发病


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,本研究提示MTOR基因错义变异可能增加PD风险,Nogo相关基因受体大类罕见有害变异可能降低PD风险,扩大了Nogo相关基因的遗传谱。本研究样本量大,从罕见、常见变异和基因型-表型关联分析等多方面探讨了Nogo相关基因与PD的关联,为了解中国人群PD的遗传基础提供了宝贵的见解。然而,本研究也具有一定的局限性,包括缺乏对拷贝数变异的分析、后续需要在独立队列中进行进一步验证,以及缺乏深入的机制研究来阐明已鉴定变异在PD发病机制中的具体作用。总之,本研究结果强调了MTOR基因在PD易感性和表型修饰中的潜在作用,并为后续进一步的分子机制研究以及新靶点的发现提供了新思路。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cns.70070

郭纪锋
(照片提供自郭纪锋团队)

通讯作者:郭纪锋,博士,埃默里大学博士后,中南大学湘雅医学院博士生导师,博士后合作导师,湖南省杰青获得者。主要从事神经退行性疾病,特别是帕金森病的临床和发病机制研究。目前已在GutBrainPNASTransl NeurodegenerNeurologyMol NeurodegenerMov Disord等发表通信作者论文90余篇。


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参考文献
1. Poewe, W., et al., Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: p. 17013.

2. Bloem, B.R., M.S. Okun, and C. Klein, Parkinson's disease. Lancet, 2021. 397(10291): p. 2284-2303.

3. Kalia, L.V. and A.E. Lang, Parkinson's disease. Lancet, 2015. 386(9996): p. 896-912.

4. Watanabe, R., et al., The In Situ Structure of Parkinson's Disease-Linked LRRK2. Cell, 2020. 182(6): p. 1508-1518.e16.

5. van der Vlag, M., R. Havekes, and P.R.A. Heckman, The contribution of Parkin, PINK1 and DJ-1 genes to selective neuronal degeneration in Parkinson's disease. Eur J Neurosci, 2020. 52(4): p. 3256-3268.

6. Ramirez, A., et al., Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet, 2006. 38(10): p. 1184-91.

7. Zhao, Y., et al., The role of genetics in Parkinson's disease: a large cohort study in Chinese mainland population. Brain, 2020. 143(7): p. 2220-2234.

8. Guo, J.F., et al., Coding mutations in NUS1 contribute to Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115(45): p. 11567-11572.
编辑︱王思珍
本文完

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