来源：中华妇产科杂志 2024年6月第59卷第6期
作者：张楠 严斌 楼微华 狄文
上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 上海市妇科肿瘤重点实验室肿瘤系统医学全国重点实验室，上海 200127
通信作者：狄文， Email：diwen163@163.com
引用本文：张楠, 严斌, 楼微华, 等 . 替雷利珠单抗治疗子宫内膜样癌致免疫性肾炎、输尿管炎和膀胱炎
1例[J]. 中华妇产科杂志, 2024, 59(6): 476-479. DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20240219-00099.
免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著改善了晚期、复发性子宫内膜癌患者的预后，随着ICI的普遍使用，出现了各种免疫相关不良事件（irAE），需引起妇科肿瘤医师的关注。本文报道1例复发性子宫内膜癌患者因使用细胞程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗所致的罕见irAE，即免疫性肾炎、输尿管炎和膀胱炎。患者56岁，因子宫内膜样癌Ⅲc1期予手术并放化疗后复发，接受替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗17个月，出现尿频、尿急、肉眼血尿等症状，泌尿系统CT检查提示双侧肾盂积水，双侧输尿管全程扩张、管壁增厚、周围多处渗出，膀胱壁增厚毛糙。经多学科团队（MDT）会诊，使用糖皮质激素治疗后症状迅速缓解，诊断为免疫治疗相关的免疫性肾炎、输尿管炎和膀胱炎。希望通过对本例患者的讨论为妇科肿瘤患者接受ICI治疗后出现免疫性肾炎、输尿管炎和膀胱炎的临床早期诊断和及时治疗提供帮助。
患者56岁，因“少量阴道流血1个月余”于2019年9月18日就诊于本院行分段诊刮术，术后病理检查：高级别子宫内膜样癌；免疫组化法检测：p53野生型表达，p16部分阳性（+）。盆腔磁共振成像（MRI）平扫增强检查提示：子宫内膜占位，考虑子宫内膜癌。2019年10月9日行腹腔镜子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫+腹主动脉旁淋巴清扫术，术后病理检查：（1）子宫内膜样癌G2伴微囊、拉长及碎片状（MELF）浸润，子宫肌层浸润>1/2伴广泛脉管内癌栓，未累及浆膜及子宫颈；（2）双侧附件未见病变；（3）右侧盆腔淋巴结1/10见癌转移，左侧盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结未见癌转移，腹水涂片未见癌细胞。免疫组化法检测：癌细胞中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Wilms瘤基因1（WT-1）、新天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA）阴性（-），波形蛋白（vimentin，Vim）、p16、MutL同源物1（MLH1）、减数分裂后分离蛋白2（PMS2）、Muts同源物（MSH）2、MSH6阳性（+），p53弱阳性（±），细胞增殖相关核抗原（Ki-67）70%（+）。术后诊断：子宫内膜样癌Ⅲc1期。2019年10月15日开始行紫杉醇+卡铂方案化疗6个疗程。2019年11月28日至2020年1月3日同步外照射放疗50.4 Gy（28次、43 d完成）。治疗后评估达完全缓解，后规律随访。2021年11月19日随访时行正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT检查提示：腹主动脉左旁多发淋巴结转移，双肺多发转移。见 图1 。2021年11月29日行肺穿刺活检，病理检查提示低分化癌，符合子宫内膜样癌肺转移。考虑子宫内膜癌复发，行伊立替康+奈达铂方案化疗4个疗程。2022年7月开始免疫治疗+靶向治疗，具体方案：替雷利珠单抗（200 mg，静脉滴注）+安罗替尼（12 mg，1次/d，口服，连服2周，停药1周），每3周为1个疗程，末次用药时间2023年11月16日，用药期间（共17个月）患者无特殊不适。
![]()
2023年11月20日患者出现尿频、尿急、肉眼血尿等症状，查血肌酐143 μmol/L，尿蛋白（+++），尿潜血（+++），镜检白细胞40~50个/高倍镜视野（HP），镜检红细胞7 644个/HP，尿培养（-）。2023年12月19日PET-CT检查提示：与替雷利珠单抗治疗前（2022年11月19日PET-CT检查）比较，腹主动脉左旁淋巴结转移数量减少、体积缩小，右肺上叶小结节缩小，余两肺结节明显减少、缩小。见 图2 。故不考虑肿瘤转移导致血尿，予左氧氟沙星、头孢吡肟积极抗感染治疗2周，但尿频、尿急、血尿症状无明显缓解，复查血肌酐242 μmol/L，24小时尿蛋白3 189.9 mg。2024年1月16日腹部CT检查提示：双侧上尿路扩张伴管壁毛糙，膀胱壁增厚毛糙，后腹膜未见明显肿大淋巴结。见 图3 。经多学科团队（MDT）讨论，结合患者既往治疗方案，不排除替雷利珠单抗治疗所致的免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），建议使用糖皮质激素1~2 mg/kg治疗。2024年1月16日予甲泼尼龙80 mg静脉滴注治疗3 d后，患者尿频、尿急、血尿症状明显好转，甲泼尼龙每3天减量20 mg，1周后患者尿频、尿急、肉眼血尿症状消失。自2024年1月25日起改泼尼松片30 mg，1次/d，复查尿常规提示尿蛋白（-），尿隐血（+），镜检白细胞3~5个/HP、红细胞2~4个/HP。结合患者症状、生化检验和治疗效果，MDT讨论后诊断为替雷利珠单抗治疗相关的免疫性肾炎、输尿管炎和膀胱炎，肿瘤治疗达部分缓解，予暂停肿瘤免疫治疗，泼尼松片每周减量5 mg，至10 mg/d维持治疗。![]()
恶性肿瘤是严重危害人类生命的医学难题，目前的治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，针对自身免疫系统的免疫治疗药物在恶性肿瘤的治疗中显示出良好的价值。自2011年伊匹木单抗在美国获批上市以来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。1. ICI相关副反应的发生机制和发生率：2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）子宫内膜癌指南 ［ 1 ］ 推荐，ICI可用于晚期转移性或复发性子宫内膜癌的一线治疗。ICI在调节免疫系统活性的同时会产生不同于常规化疗或其他生物制剂的副反应，导致机体相关器官免疫耐受紊乱，出现irAE ［ 2 ］ 。替雷利珠单抗为人源化IgG4抗细胞程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，可特异性阻断PD-1信号通路介导的T淋巴细胞免疫抑制，恢复机体免疫系统监测和杀灭肿瘤的作用 ［ 3 ］ 。因此，免疫系统的过度激活导致针对正常器官的过度免疫应答是出现irAE的根本原因，出现一系列类似于自身免疫性疾病的炎症状态，这些副反应常导致免疫治疗中止，并可能影响长期抗肿瘤疗效。irAE可发生于治疗期间或治疗完成后的任何时间，一般在ICI治疗开始后2~16周内发生，大多数irAE在ICI停止后4~8周可缓解。但T淋巴细胞的自反应性克隆有可能在治疗停止后很久才出现，因此，irAE甚至可能在治疗结束多年以后出现。关于irAE发生率的现有数据大多基于伊匹木单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的临床试验。关于新药的综合irAE数据仍在收集和分析中，单药ICI治疗相关的任何级别irAE的报告率在不同药物和试验中差异很大，为15%~90% ［ 4 ］ 。基于目前替雷利珠单抗的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验结果，与替雷利珠单抗治疗相关的常见irAE多为1级或2级，且安全性可控。常见的3级及以上irAE为重度皮肤反应、贫血、肺部炎症、高血压及肾上腺皮质功能不全等。替雷利珠单抗引发的泌尿系统irAE极少见 ［ 5 , 6 ］ 。2. ICI相关肾炎、输尿管炎和膀胱炎的特点及治疗：基于既往研究报道，单药ICI治疗患者的所有级别肾毒性反应的发生率约为2.0%，ICI联合其他治疗患者高达4.9%，高级别肾毒性反应的发生率为0.6% ［ 7 ］ 。ICI相关的肾毒性反应主要表现为血肌酐水平升高、尿白细胞计数升高、血尿、高血压，少数患者可有低钠、低钾、低钙。急性肾衰竭患者可出现氮质血症、肌酐升高、内环境紊乱及尿量变化。ICI相关的输尿管、膀胱毒性反应罕见，患者可能出现尿路刺激症状，伴血尿或进行性排尿困难，需排除感染性因素以及肿瘤侵犯。ICI相关性输尿管炎、膀胱炎患者取膀胱黏膜活检，组织中可见以CD 8 +、CD 3 + T淋巴细胞限制性细胞内抗原1（TIA-1）高表达为特征的淋巴细胞浸润明显增加，可伴有细胞程序性死亡配体1（PD-L1）高表达，且尿道上皮无肿瘤细胞 ［ 8 ］ 。根据NCCN的ICI相关毒性反应管理指南 ［ 9 ］ 推荐，对于免疫相关性肾毒性反应，1级副反应（血肌酐高于基线1.5~2.0倍），可考虑暂停免疫治疗，随访尿蛋白和血肌酐。2级副反应（血肌酐高于基线2.0~3.0倍），暂停ICI，随访尿蛋白和血肌酐，类固醇治疗前考虑肾活检，开始泼尼松0.5~1.0 mg·kg -1·d -1治疗；如副反应降至1级，激素可在4周后逐渐减量，当激素减量至10 mg/d，可考虑恢复ICI；对于超过1周的持续性2级副反应，建议泼尼松或甲泼尼龙1~2 mg·kg -1·d -1。3级（血肌酐高于基线3.0倍）或危及生命的4级（血肌酐高于基线6.0倍）副反应，需永久停用ICI，每天复查尿蛋白和血肌酐，在2级副反应处理的基础上，如副反应降至1级，激素可在4周后逐渐减量，持续8~12周，如果糖皮质激素治疗4~6周后肾损伤仍>2级，考虑硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、英夫利西单抗或麦考酚酯等药物治疗。对于免疫相关性膀胱炎，1级副反应（无症状或轻度症状）可观察，继续ICI治疗；2级副反应需暂停ICI，排除感染和肿瘤因素后，给予糖皮质激素治疗；3级和危及生命的4级副反应，需永久停用ICI，行膀胱镜检查并给予糖皮质激素治疗，效果不好者可考虑英夫利西单抗等药物治疗。妇科肿瘤免疫抑制剂相关性肾炎、输尿管炎和膀胱炎罕见。临床试验显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗被推荐用于非微卫星不稳定性高突变（MSI-H）型或错配修复缺陷（MMR-d）型经前次系统治疗后进展的晚期子宫内膜癌 ［ 10 , 11 ］ 。本例晚期子宫内膜癌患者复发后经4个疗程化疗达到部分缓解，安罗替尼与仑伐替尼具有相似的靶点谱，抗血管生成活性更强，给予患者替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗共17个月，ICI治疗过程中患者出现尿频、尿急、肉眼血尿症状，血肌酐水平进行性升高（高于正常值3.0倍），CT检查提示双侧肾盂积水，双侧上尿路扩张伴管壁毛糙，膀胱壁增厚毛糙，予暂停ICI治疗，抗感染治疗后患者症状无明显好转，但经糖皮质激素治疗后，患者尿频、尿急、血尿症状快速缓解，尿液中白细胞和红细胞计数迅速下降，血肌酐水平也逐渐下降，本例患者虽未行肾脏及膀胱黏膜活检，但根据病史及糖皮质激素治疗有效，仍应诊断为免疫相关性肾炎、输尿管炎和膀胱炎（3级）。结合本例患者，ICI相关性肾炎、输尿管炎和膀胱炎具有以下特点：（1）有ICI治疗史；（2）出现尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿等症状；（3）尿常规检查中白细胞、红细胞计数及尿蛋白水平异常升高，尿液细菌培养（-）；（4）CT检查有肾盂积水，输尿管扩张伴管壁毛糙，膀胱壁增厚毛糙等表现，需排除肿瘤进展所致；（5）抗感染治疗无效，类固醇激素治疗后症状迅速缓解，尿常规检查中白细胞和红细胞计数迅速下降，尿蛋白转阴；（6）组织病理学检查无特异性，非必需，但免疫组化检测可进一步证实免疫损伤的存在。3. 重启ICI治疗的时机：irAE与临床获益是否有关目前尚无定论，回顾性研究和荟萃分析表明，irAE与所使用的ICI种类、治疗方式（单药或联合用药）以及治疗方案均无显著关联。有研究发现，唯一与irAE相关的是患者的肿瘤缓解情况，发生有临床意义的irAE与较长的总生存时间显著相关 ［ 12 ］ 。但仍需前瞻性临床试验探讨irAE与临床结局是否存在相关性 ［ 13 ］ 。发生严重irAE后再次使用ICI治疗应谨慎，恢复ICI治疗后irAE复发的危险因素尚不明确。NCCN指南 ［ 9 ］ 和欧洲肿瘤学会（ESMO）指南 ［ 14 ］ 建议，所有4级irAE患者，3级心肌炎、肺炎、肾炎、肝炎和严重神经系统毒性反应的患者永久停用ICI。针对肾炎、输尿管炎和膀胱炎，NCCN指南 ［ 9 ］ 建议，出现重度蛋白尿（4级）永久停用ICI，对于已缓解的3级肾脏irAE，如果有临床指征，至少在暂停ICI治疗≥2个月后，症状改善至≤1级副反应时，若血肌酐水平稳定，在不用或同时使用糖皮质激素（泼尼松10 mg/d）的情况下恢复ICI治疗。如果再次启动ICI且毒性反应复发，则永久性终止免疫治疗。再次启动ICI前应评估患者的肿瘤状态，如果ICI治疗已达到完全缓解或部分缓解，这种疗效将会持续，重启ICI治疗无必要；如果机体对ICI治疗尚无应答或者应答不充分，在irAE控制之后应尽快重启ICI治疗，应尽量选择不同类型的ICI治疗药物。目前，还没有评估≥2级irAE缓解后ICI重新治疗的临床试验结果。何时重新启动ICI治疗应该由各医疗中心的MTD讨论决定，应根据每例患者的潜在风险/效益比，为患者提供个体化的治疗建议。总之，irAE的防治是妇科肿瘤专科医师诊疗工作中新的挑战，是涉及多个交叉学科且尚待完善和成熟的诊疗体系，irAE的及时诊断和正确处理仍然是临床治疗的难点。对于接受过ICI治疗的患者，一旦怀疑irAE需及时进行MDT讨论，并结合患者病情及irAE级别给予及时有效的诊治，减少危重型或难治性irAE（不能通过激素有效控制）的发生。
以“优生优育、提高出生人口素质、保障母婴安全与健康”为宗旨，立足国际，为我国广大相关领域工作者提供一个学术交流、信息传递和了解国内外母胎医学及新生儿领域发展动态的窗口与平台。
优选母胎医学最新进展及前沿资讯，致力于促进母胎医学医务工作者学术交流。
