综述 | 影像组学在子宫颈癌中的应用现状及研究进展

近年来，随着医学影像技术和人工智能的深度融合，影像组学方法辅助临床医师决策已成为研究热点。目前，在子宫颈癌领域，主要通过机器学习的多种算法对影像学图像进行分割、建立模型，预测肿瘤的早期转移、预后和治疗效果。影像组学在子宫颈癌领域的应用价值和潜力巨大，本文就影像组学在子宫颈癌中的应用现状及研究进展作全面综述，以期为临床治疗子宫颈癌提供新的帮助，实现精准医疗的目标。

影像组学在子宫颈癌的应用是一个较新的研究领域 ^［ 1 ］ ，2018年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）介绍了影像学检查在子宫颈癌分期中的应用 ^［ 2 ］ 。目前，影像学检查基于定性或半定量指标，如通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查观察到的代谢活动来评估疾病程度、采用正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT检查评估淋巴结转移和远处转移情况，但在预测疾病进展和预后方面存在局限性。影像学图像包含的高维定量数据，可以反映出潜在的肿瘤特征和生物学特征 ^［ 3 ］ 。随着人工智能的快速发展，影像组学已成为肿瘤领域的热门研究方向，子宫颈癌是影像组学在妇科肿瘤中的研究热点，本文就影像组学在子宫颈癌中的应用现状及研究进展作一综述。

2010年，Gillies等 ^［ 4 ］ 首先提出了影像组学的概念；2012年，Kumar等 ^［ 5 ］ 进一步完善，将其定义为从CT、PET-CT、MRI及超声等影像学图像中提取并分析的大量具有高通量的高维定量影像学特征。目前，一阶直方图特征、形态特征、纹理特征、高斯小波变换滤波特征是主要的4个影像组学特征，作为一种评估肿瘤及其周围微环境的非侵入性方法，影像组学具有评估和检测肿瘤特征的潜力（如肿瘤异质性和肿瘤微环境） ^{［ 3 ， 6 ］} 。影像组学的工作流程主要包括：图像采集、图像预处理、感兴趣区域（region of interest，ROI）分割、提取和筛选特征性图像，使用机器学习方法构建预测模型，对肿瘤的治疗反应、复发概率和生存率等进行预测 ^［ 7 ］ 。

二、影像组学对早期子宫颈癌术前危险因素的预测

对于早期子宫颈癌患者，手术治疗后通常预后良好。然而，如果存在淋巴结转移、手术切缘阳性和宫旁侵犯等高危因素，以及Sedlis标准中如淋巴脉管间隙浸润（lympho-vascular space invasion，LVSI）、间质浸润或肿瘤体积大等多种中危因素的联合，这部分患者需要在子宫广泛性切除术后进行辅助放化疗。与初次放化疗相比，多模式治疗如子宫广泛性切除术联合术后辅助放化疗，会增加药物毒性和治疗成本，且不能提高生存率 ^［ 8 ］ 。因此，对早期子宫颈癌患者进行术前评估，选择最优的治疗策略具有重要的临床价值。

1. LVSI：LVSI是指癌细胞簇存在于血管或淋巴管腔内，这在一定程度上影响早期子宫颈癌手术方式的选择 ^［ 9 ］ 。相比传统的病理诊断，影像组学作为非侵入性方法，对术前评估LVSI具有重要意义。Huang等 ^［ 10 ］ 从纵向弛豫时间（T ₁）加权成像（T ₁WI）及横向弛豫时间（T ₂）加权成像（T ₂WI）的影像学图像数据中提取出6个影像学特征用于模型构建，影像组学-临床联合模型的训练集受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）优于以鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）和血红蛋白构建的临床模型，而与单一影像组学模型相比，影像组学-临床联合模型可更好地识别LVSI，影像组学组学-临床联合模型的验证集AUC为0.940，训练集AUC为0.922，均优于单一影像组学模型，但后续仍需通过外部验证及前瞻性研究进一步验证。基于PET-CT与环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、腱糖蛋白C（tenascin C，TN-C）建立的机器学习模型也可用于预测LVSI ^［ 11 ］ 。多项研究选取以PET-CT或多参数MRI为影像组学标签与临床危险因素建立联合模型并构建列线图，可以直观地帮助临床医师评估LVSI，均取得了较为满意的结果 ^{［ 11 , 12 , 13 , 14 ］} 。总体来说，影像组学-临床联合模型预测子宫颈癌LVSI的一致性指标优于单一的临床模型和影像组学模型。

2. 间质浸润：间质浸润深度是影响子宫颈癌治疗和预后的重要病理因素，目前，对间质浸润深度的影像组学研究较少。Ren等 ^［ 15 ］ 将MRI检查应用于分析间质浸润深度的研究，发现影像组学在术前预测早期子宫颈癌中~深部间质浸润的AUC为0.879、敏感度为87.9%，显著优于高年资放射科医师阅片。Song等 ^［ 16 ］ 构建了基于酰胺质子转移加权成像联合动态增强MRI检查的预测模型，发现体积转移常数（Ktrans）联合SCC-Ag水平预测Ⅰb1~Ⅱa1期子宫颈癌患者深部间质浸润的AUC为0.819，这意味着影像组学模型有可能降低深部间质浸润的误诊率并能提供个体化治疗方式的建议。Yan等 ^［ 17 ］ 建立了3种不同模型预测早期子宫颈癌患者深部间质浸润，不同于传统的机器学习方法，该研究使用轻量级梯度提升机（light gradient boosting machine，Light GBM）构建模型，影像组学模型的AUC为0.951，临床模型的AUC为0.769，影像组学-临床联合模型的AUC为0.969，联合模型对深部间质浸润的预测效果优于单一的临床模型和影像组学模型。这可能为早期子宫颈癌患者深部间质浸润高危人群的识别提供了一种便捷的工具。

（二）高危风险预测

1. 淋巴结转移：淋巴结转移是子宫颈癌的重要预后因素 ^［ 18 ］ ，术前无创检测淋巴结转移状态有助于子宫颈癌患者选择最合适的治疗方案。随着影像组学的出现，许多学者开始尝试不同的MRI图像组合及不同的ROI，如瘤内、瘤周、淋巴结区域等，用于预测子宫颈癌患者术前的淋巴结转移状态。Yan等 ^［ 19 ］ 使用T ₂WI图像联合SCC-Ag水平预测早期子宫颈鳞癌患者术前的淋巴结转移状态，建立基于logistic回归的影像组学列线图，训练集的AUC为0.852，测试集的AUC为0.815。Wu等 ^［ 20 ］ 首次开发了一种决策树，该决策树结合了T ₂WI图像和淋巴结转移状态下的瘤内和瘤周区域的影像组学特征，训练集和测试集的敏感度分别达94.3%和100.0%。Wu等 ^［ 21 ］ 的进一步研究发现，单独提取瘤内或瘤周特征的模型与瘤内联合瘤周特征的模型相比，T ₂WI的敏感度从43.0%提高到85.7%。Zhang等 ^［ 22 ］ 基于T ₂WI和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）图像提取瘤内及瘤周3、5、7 mm区域的影像组学特征并构建多个模型，结果发现，结合瘤内与瘤周区域的影像组学模型并未提高预测淋巴结转移的敏感度，与Wu等 ^［ 21 ］ 的研究结论相反，这可能是瘤周划分方法不同，前者采用手工分割，而后者使用编程代码对肿瘤区域均匀外扩，最终显示，由T ₂WI瘤内、T ₂WI瘤周3 mm与DWI瘤内构成的多参数模型的预测性能最好，训练集与测试集AUC均达到了最高，分别为0.868、0.846。Shi等 ^［ 23 ］ 在增强T ₁WI（CE-T ₁WI）图像和T ₂WI图像上分别从瘤周1 mm和3 mm距离提取出5个影像组学特征并构建列线图，内部验证与外部验证的AUC分别为0.863和0.804，表明，瘤周可能含有更多关于淋巴结转移状态的信息。

除MRI检查外，超声 ^［ 24 ］ 、PET-CT ^［ 25 ］ 等检查也用于术前预测淋巴结转移状态。Yang等 ^［ 25 ］ 纳入106例接受PET-CT检查的子宫颈癌患者，提取淋巴结区域的影像组学特征预测淋巴结转移状态，选择以神经网络为特征的模型的预测效果最好，训练集与测试集的敏感度分别为98.3%、85.7%，准确率分别为94.8%、84.5%，为临床医师选择治疗方案提供了帮助。多项研究基于CT检查深度学习的影像组学预测淋巴结转移状态，也展示出优异的性能，Liu等 ^［ 26 ］ 开发的深度学习列线图，其预测淋巴结转移状态的能力优于经验丰富的妇科医师，内部测试集的敏感度分别为0.577、0.269，准确率分别为0.799、0.750。而Chen等 ^［ 27 ］ 使用手工勾画肿瘤最大横截面积的二维ROI，建立基于CT检查的深度学习模型，可以作为预测子宫颈癌术前淋巴结转移状态的无创生物标志物。Li等 ^［ 28 ］ 使用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）提取影像学图像特征建立深度学习模型，结合临床病理因素的CNN模型训练集和内部验证集的AUC分别为0.925和0.771，独立外部验证的AUC为0.790。上述研究表明，影像组学为术前预测淋巴结转移状态提供了新的无创性方法，并显著提高了预测的准确率，为子宫颈癌诊疗方案的制定提供了重要的参考价值。

2. 宫旁侵犯：只有少数研究表明，肿瘤的影像组学特征能够在术前MRI扫描中准确预测宫旁侵犯。Li等 ^［ 29 ］ 通过相关分析和ROC曲线，发现将动态对比增强MRI图像与纹理分析相结合对子宫颈癌的侵袭最有诊断价值。Wang等 ^［ 30 ］ 从T ₂WI和DWI图像中提取的影像组学特征预测早期子宫颈癌患者术前宫旁侵犯，通过最小绝对收缩与选择运算（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）选择图像特征，建立支持向量机（support vector machine，SVM）模型，训练集的AUC为0.946，特异度和敏感度分别为0.940和0.714，而验证集的AUC为0.921，特异度和敏感度分别为0.963和0.600，该模型在预测宫旁侵犯方面显示出优异的效果。T ₂WI图像提供子宫颈肿瘤的详细解剖学特征，而DWI图像测量组织中水分子的弥散变化，可以准确反应肿瘤组织的细胞密度和微循环灌注情况，可作为T ₂WI图像预测的补充 ^［ 31 ］ ，因此，结合T ₂WI和DWI提取的图像特征可以提高预测的准确率，为早期子宫颈癌选择更合适的诊疗方案。

3. 对行术后辅助放疗的预测：对于早期子宫颈癌术后患者，如果存在高危因素或中危因素的组合，则需在子宫广泛性切除术后进行辅助放疗 ^［ 2 ］ 。Li等 ^［ 32 ］ 应用logistic回归分析方法，首次建立早期子宫颈癌多模式治疗的预测模型，将235例患者的MRI图像数据分为训练集（194例）、验证集（41例），建立3种模型，分别为临床-影像组学模型、临床模型、临床-传统影像学特征模型［包含4个临床特征和2个影像特征（肿瘤最大径和肿瘤体积）］，在验证集中，临床-影像组学模型的AUC、敏感度及特异度均高于后两种模型（AUC分别为0.885、0.751、0.801，敏感度分别为0.789、0.632、0.737，特异度分别为0.818、0.636、0.682），临床-影像组学模型的AUC分别与临床模型（ P=0.007）和临床-传统影像特征模型（ P=0.049）比较均有显著差异。上述结果表明，临床-影像组学模型显著提高了术前识别早期子宫颈癌患者多模式治疗的概率，指导临床医师对高危患者选择术后辅助放疗。

局部晚期子宫颈癌的治疗首选同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），但在缺乏放疗设备的地区，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后手术可能是治疗局部晚期子宫颈癌的替代选择 ^［ 33 ］ 。目前，对子宫颈癌疗效的评估标准有WHO标准和实体瘤疗效评价两大类，两者均依赖肿瘤大小的变化，MRI检查是评估肿瘤对化疗反应最有效的方式，但在某些化疗周期的前后形态学变化并不明显。而影像组学可以从图像中高通量地提取大量特征来评估肿瘤异质性和其他生物学行为、治疗反应等，更清楚地表现病灶的前后变化。

1. NACT：目前，局部晚期子宫颈癌NACT的疗效可以通过影像学检查、病理检查、生物标志物检测等来评估，影像学检查需要通过治疗前后的影像学变化来判断肿瘤对化疗的反应，病理检查与生物标志物检测需要采集标本，在治疗过程中存在一定延误病情的风险 ^［ 34 ］ 。影像组学作为一种非侵入性方法，可以无创预测对NACT的反应。Tian等 ^［ 35 ］ 提取了277例接受NACT的局部晚期子宫颈癌患者的CT图像，结果表明，影像组学特征可作为有效的预测因子，对患者进行风险分层。但CT检查并不是子宫颈癌患者的首选成像方法，MRI检查因其出色的软组织成像能力被认为是监测子宫颈癌对化疗反应的“金标准” ^［ 36 ］ 。Sun等 ^［ 37 ］ 提取了92例接受NACT的局部晚期子宫颈癌患者的MRI图像特征，最终从T ₁WI图像中选出2个特征、T ₂WI图像中选出瘤内的43个特征、T ₂WI图像中选出瘤周的2个特征，发现该多序列模型能够很好地预测NACT的疗效，训练集的AUC为0.978，测试集的AUC为0.990，表明，影像组学可作为局部晚期子宫颈癌患者的风险分层工具。Xin等 ^［ 38 ］ 基于MRI图像机器学习和影像组学评估子宫颈鳞癌患者的NACT疗效，采用logistic回归、随机森林（random forest，RF）算法和SVM 3种分类器构建基于T ₂WI的影像组学模型，结果显示，SVM模型在测试集和外部验证集中的AUC最高（分别为0.880、0.764），该模型可以无创预测子宫颈鳞癌患者对NACT的反应，为临床医师制定决策提供指导。

2. CCRT：接受CCRT的局部晚期子宫颈癌患者的客观缓解率为70%~90% ^{［ 39 , 40 ］} ，然而若对CCRT不敏感，则会延误其接受其他有效治疗的时机，因此，在治疗开始前准确预测CCRT的疗效有助于临床医师精准选择敏感患者进行CCRT治疗，对不敏感人群及时选择个体化治疗。Zhang等 ^［ 41 ］ 使用MRI图像数据区分局部晚期子宫颈癌患者对CCRT的敏感性，构建深度学习影像组学模型，发现基于MRI的影像组学和临床预后因素在预测局部晚期子宫颈癌CCRT的敏感性方面显示出较高的临床价值，有助于识别CCRT敏感性低的患者，帮助临床医师制定个体化治疗方案。另一项回顾性研究分析了198例行CCRT的子宫颈癌患者，在治疗前进行多参数MRI扫描，从T ₂WI图像和表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图像中提取200个影像组学特征，最终选取4个影像组学特征和2个临床特征构建联合列线图，训练集的AUC为0.857，敏感度和特异度分别为0.658和0.870，显著高于单一的临床模型（ P=0.003），而验证集的AUC为0.842，敏感度和特异度分别为0.750和0.818，发现联合列线图对肿瘤残余性的评估有良好的预测能力，可以作为预测CCRT疗效的无创标志物 ^［ 42 ］ 。Fang等 ^［ 43 ］ 基于MRI图像数据将影像组学与机器学习联合用于预测局部晚期子宫颈癌CCRT的疗效，通过SVM、RF算法和logistic回归3种分类器建立模型，证明RF算法模型的AUC最高，达到0.820，推测影像组学能够很好地预测CCRT的疗效。上述研究表明，影像组学在未来可能会成为有效、便利且无创的疗效预测指标，对局部晚期子宫颈癌患者进行风险分层，协助临床医师制定最佳治疗方案。

既往有研究表明，与单纯的临床病理特征相比，影像组学特征在预测生存时间方面更加准确 ^{［ 44 , 45 ］} 。Fang等 ^［ 45 ］ 通过设计模型预测Ⅰb~Ⅱa期子宫颈癌患者的无病生存（disease free survival，DFS）时间，收集248例子宫颈癌患者的MRI图像、临床病理特征和DFS时间，从治疗前T ₂WI和CE-T ₁WI图像中提取影像组学特征，构建结合影像组学评分（radiomic score，Rad-score）、淋巴结转移和LVSI的多因素Cox比例风险回归模型，结果显示，Rad-score可以作为有效和简便的预测指标，而联合模型并没有显著改善预测结局。但在另一项研究中却显示，联合模型能够更好地预测子宫颈癌的DFS时间，其从CE-T ₁WI、T ₂WI图像和ADC图像中提取影像组学特征，使用基于LASSO方法的Cox回归分析构建3种Rad-score，分别为肿瘤区域Rad-score［Rad-score（VIOentire）］、肿瘤外扩5 mm Rad-score［Rad-score（VIO+5 mm）］、肿瘤内缩5 mm Rad-score［Rad-score（VIO-5 mm）］，Kaplan-Meier法生存曲线分析表明，年龄、FIGO分期、LVSI和Rad-score（VIO+5 mm）与较短的DFS时间显著相关，从CE-T ₁WI图像中提取的影像组学特征占50%，表明，瘤内和瘤周的CE-T ₁WI图像特征可能与肿瘤异质性相关 ^［ 44 ］ 。此前的研究通常基于肿瘤区域，忽略了肿瘤周围的信息，这可能是导致联合模型预测存在争议的原因，但仍需进一步的多中心、大样本量研究来证实。

Mu等 ^［ 46 ］ 研究从PET-CT图像中提取影像组学特征用于预测接受CCRT的局部晚期子宫颈癌患者的预后，由T分期、淋巴结转移状态和影像组学特征构建的联合列线图预测患者无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）时间的性能显著提高，对于PFS时间，训练集和测试集的一致性指数为0.85和0.82，在OS时间方面，训练集和测试集的一致性指数为0.86和0.80，均具有较高的一致性。联合列线图可以进一步促进放化疗前的个体化PFS和OS时间的预测。Zhou等 ^［ 44 ］ 收集115例接受CCRT并持续随访的局部晚期子宫颈癌患者的数据进行分析，发现外照射放疗剂量、灌注分数（perfusion fraction）、治疗前后的Rad-score是影响局部晚期子宫颈癌患者复发和DFS时间的独立危险因素，分别形成模型一和模型二，模型一预测CCRT后子宫颈癌复发的AUC为0.977，内部和外部验证的一致性指数分别为0.977和0.962，模型二预测1年、3年和5年DFS率的AUC分别为0.895、0.888和0.916，内部和外部验证的一致性指数分别为0.860和0.892。发现模型一有助于及时发现复发风险高的局部晚期子宫颈癌患者，提示临床医师进行更积极的治疗或严密随访；模型二有助于评估复发患者的淋巴结转移状态，给出更精确、更特异的复发和预后评估，两个模型的联合应用可以更好地预测局部晚期子宫颈癌患者CCRT后的复发概率。因此，影像组学可以无创预测局部晚期子宫颈癌患者的预后，指导临床治疗，但还需进一步深入探索，以期成为精准医疗的一种方法，使患者从影像组学中受益。

目前，影像组学在子宫颈癌中的预测研究已成为新兴热门方向，为术前预测子宫颈癌LVSI、淋巴结转移状态、疗效和生存时间等方面提供了重要的信息，但大多局限于理论研究，尚无法广泛应用于临床 ^［ 47 ］ ，造成这种现象的原因有：（1）复杂的深度学习模型通常以“黑箱”形式运行，难以了解其运行过程，造成影像组学的研究缺乏标准化、可重复性；（2）大部分为单中心、小样本量研究，并缺乏外部验证，导致无法适用于其他数据集，缺乏普适性；（3）影像组学的ROI分割过程易受主观因素干扰，各类研究中的分割方法缺乏一致性、规范化。

未来，随着影像组学方法的成熟，将进一步提高预测子宫颈癌疗效和预后的准确率，可能会成为临床决策支持系统的一部分，促进传统医学至精确医疗的转变，而实现这一目标，还有很多挑战，包括规范影像组学的工作流程，以及使用真实数据集进行跨中心验证，借助人工智能开发模型，实现临床转化。2023年，Kocak等 ^［ 48 ］ 制定了影像组学评估清单（check list for evaluation of radiomics research，CLEAR），旨在标准化研究方法和研究报告，提高研究的透明度、可重复性和质量。在不久的将来，影像组学在子宫颈癌领域可以发挥更大的作用，如：对患者的影像学图像进行精准识别与预测、指导临床医师做出正确决断，以期真正实现精准医疗，指导治疗方案的制定，减少子宫颈癌复发，改善患者预后。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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