选自：中华妇产科杂志2024年9月第59卷第9期
作者：张晓丹1 魏瑗1 吴天晨1 赵扬玉1 刘晓丹2 原鹏波1 王颖1
1北京大学第三医院产科，北京 100191；
2河北省人民医院产科，石家庄 050051张晓丹现在郑州市妇幼保健院产科，郑州 450002
通信作者：魏瑗，Email ： weiyuanbysy@163.com
引用本文：张晓丹,魏瑗,吴天晨,等. 地塞米松影响双胎妊娠晚期早产儿近远期结局的观察性研究[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(09)：675-681.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240522-00288
摘 要
讨 论
晚期早产儿NRDS的发生率高于妊娠37周以后的足月儿 ［ 10 ］ 。NRDS相关的早产儿死亡占围产儿死亡的28% ［ 11 ］ 。有研究表明，妊娠24~35周的有早产风险者在产前给予糖皮质激素能降低围产儿死亡率、NRDS率 ［ 12 ］ 。
对于晚期早产风险孕妇产前是否使用糖皮质激素目前尚无统一结论。2016年的一项研究显示，对有晚期早产风险的孕妇给予倍他米松可显著降低新生儿呼吸系统并发症的发生率 ［ 13 ］ 。因此，2017年美国妇产科医师协会推荐，对于妊娠34~37周、有7 d内早产风险且既往未接受过产前糖皮质激素治疗的孕妇，可考虑给予倍他米松 ［ 14 ］ 。
对于双胎晚期早产，有研究显示，在妊娠24~34 +6周使用糖皮质激素，可以降低早产儿NRDS发生率，并且单胎和双胎早产儿NRDS发生率和死亡率无显著差异 ［ 15 ］ 。我国指南推荐，有较高早产风险的双胎妊娠，可以按照单胎妊娠的处理方式进行糖皮质激素促胎肺成熟治疗 ［ 16 ］ 。
但是，有研究表明，产前糖皮质激素暴露会导致子代的代谢功能发生紊乱 ［ 17 ］ 。例如其可能引起下丘脑-垂体-肾上腺轴负调节，通过激活辅助性T淋巴细胞17（T helper cell 17，Th17）和类Toll受体4（Toll-like receptor 4，TLR4），导致成年后血管功能紊乱，从而引发一系列心脑血管疾病 ［ 18 ］ 。
二、地塞米松对双胎妊娠晚期早产儿出生体重的影响
2020年的一项动物实验表明，单次2剂疗程的产前倍他米松用药对子代生长、生长因子水平和出生时的神经系统结局有不良影响 ［ 19 ］ 。Hung等 ［ 20 ］ 的动物实验发现，产前地塞米松暴露不但导致胎儿的神经元数量和髓磷脂密度降低，还能降低胎盘中葡萄糖转运蛋白1和脑源性神经营养因子的表达，从而损害胎盘功能，进而导致胎儿生长受限和脑损伤。同时，妊娠期高浓度的糖皮质激素可能通过改变血管生长因子及其受体表达以及内皮细胞迁移和（或）成管功能，直接影响内皮细胞，从而影响胎盘血管生成，导致胎盘功能障碍，进而发生胎儿生长受限 ［ 21 ］ 。对于双胎妊娠的研究发现，倍他米松的使用可使新生儿出生体重降低，以女性胎儿更为明显，但是这种作用具有剂量依赖性 ［ 22 ］ 。
胎儿生长受限导致SGA的发生率增加，本研究结果显示，3组早产儿SGA发生率的差异无统计学意义，新生儿出生体重 Z评分在3组之间也无统计学差异；调整分娩孕周后，多因素logistic回归分析也未发现3组新生儿出生体重有显著差异。前文所述的产前糖皮质激素导致胎儿生长受限是基于重复疗程，具有剂量依赖性，短疗程、小剂量糖皮质激素可能不影响早产儿出生体重。关于糖皮质激素的用药时间、疗程、剂量等问题，仍需进一步探讨。
三、地塞米松对双胎妊娠晚期早产儿近期结局的影响
Ben-David等 ［ 23 ］ 研究发现，双胎妊娠晚期早产行糖皮质激素治疗，并没有降低新生儿呼吸系统疾病的发生率，但新生儿低血糖的发生率增高。新生儿出生后，母体的葡萄糖供应突然中断，正常情况下，新生儿可以通过启动糖异生以及增加磷酸烯醇丙酮酸羧化酶活性提高血糖水平 ［ 24 ］ ，而糖皮质激素导致新生儿体内胰岛素水平升高，使新生儿发生低血糖。2022年的一项回顾性队列研究显示，单胎妊娠和双胎妊娠产前糖皮质激素暴露均与早产儿低血糖发生率增加有关 ［ 25 ］ 。
2022年发表的非随机研究的荟萃分析 ［ 26 ］ 证据表明，产前使用糖皮质激素能降低双胎早产儿的死亡率和NRDS发生率，这与2020年的随机对照试验 ［ 12 ］ 结果一致，但是，对于双胎早产儿IVH、NEC、BPD、脑室周围白质软化以及视网膜病变等方面的数据并未涉及。
本研究结果显示，产前未暴露于糖皮质激素的双胎晚期早产儿NRDS、新生儿败血症、低血糖、IVH、NEC、BPD等疾病的发生率与使用糖皮质激素者无显著差异，并且用药孕周也与发生率无关。使用糖皮质激素孕妇分娩的早产儿湿肺的发生率高于未用药组孕妇，通过多因素logistic回归分析发现，34周后用药组和34周前用药组分娩孕周较小是早产儿湿肺发生的危险因素。已有研究显示，胎儿肺泡Ⅱ型上皮细胞的板层小体能合成肺泡表面活性物质，从妊娠24周产生，在妊娠34~35周时达到峰值，卵磷脂和磷脂酰甘油表面活性剂可以降低肺泡表面张力，有助于早产儿的肺扩张和自主呼吸的建立 ［ 27 ］ 。由于妊娠34周后肺泡表面活性物质的合成迅速增加，胎肺发育已经相对成熟，这也与本研究中未使用地塞米松孕妇与使用地塞米松孕妇分娩的早产儿近期结局无显著差异的结果相吻合。
四、地塞米松对双胎妊娠晚期早产儿近远期神经系统发育的影响
Spulber等 ［ 28 ］ 研究发现，孕鼠妊娠期的地塞米松暴露会损伤子代小鼠的海马神经元，从而导致小鼠成年后出现抑郁行为。孕鼠妊娠期的地塞米松暴露会导致子代雄性小鼠出现延迟性抑郁行为，子代雌性小鼠出现注意缺陷与多动障碍表现 ［ 29 ］ 。加拿大的一项回顾性队列研究纳入了25 668例晚期早产儿，发现在妊娠34~35周产前使用糖皮质激素孕妇的子代在5岁时神经认知障碍、听觉和视觉障碍的风险均增加 ［ 30 ］ 。但是也有研究所得结果相反。2014年的一项研究表明，糖皮质激素通过抑制细胞凋亡、促进谷氨酸能神经传递和兴奋性突触的形成使海马神经元存活并巩固记忆功能，增强认知能力 ［ 31 ］ 。妊娠34周前暴露于糖皮质激素还可能降低脑瘫等远期神经系统并发症的发生率 ［ 32 ］ 。
本研究对109例双胎妊娠孕妇分娩的218例晚期早产儿神经系统的研究结果显示，未用药组与34周后用药组、34周前用药组校正月龄为6~54个月的早产儿在沟通能力、粗大动作、精细动作、解决问题能力、个人社交技能能力方面无显著差异。由此认为，产前单疗程应用地塞米松对于6~54个校正月龄的双胎晚期早产儿的神经系统发育无不良影响。
五、本研究的局限性
本研究是回顾性研究，且神经系统发育水平随访的样本量较小，结果可能存在偏倚。此外，有研究显示糖皮质激素对于早产儿神经系统的影响可能在成年后才能表现，因此，产前糖皮质激素干预对于成年后神经系统的影响需要进一步研究，以期获得有效的数据支撑。
胎膜早破、妊娠期高血压疾病以及妊娠期糖尿病在双胎妊娠的发生率较高，而糖皮质激素可能增加宫内感染的机会，引起水钠潴留、血糖升高，进一步增加了妊娠风险。本研究结果显示，使用单疗程地塞米松不会增加双胎妊娠晚期早产儿胎儿生长受限的风险，不降低早产儿近期并发症的发生率，对于校正月龄为6~54个月的早产儿的神经系统发育没有不利影响，但是对校正月龄为54个月之后儿童的神经系统影响尚未可知，因此，在双胎妊娠晚期早产使用地塞米松时应权衡利弊，并需要进一步探索双胎妊娠晚期先兆早产地塞米松的使用方案。
