选自：中华妇产科杂志2024年9月第59卷第9期
作者：孙佳凡1 王湘炼1 余文念1 潘思怡1 丁琰2 戴辉华2 王秀丽2
1南京医科大学第一临床医学院妇产科学系，南京 210029；
2南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院妇科，南京 210036
通信作者：王秀丽，Email ： xiuli_2266@163.com
引用本文：孙佳凡,王湘炼,余文念,等. 地诺孕素对卵巢子宫内膜异位囊肿的疗效及安全性研究[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(09)：692-701.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240516-00282
OMA的存在和手术治疗均会对卵巢功能产生不同程度的影响，囊肿剥除术后的复发率也很高 ［ 3 ］ 。2022年的欧洲人类生殖与胚胎学会指南 ［ 3 ］ 及我国第三版内异症诊治指南 ［ 2 ］ 均提出，在内异症治疗时，需要最大限度地发挥药物治疗的作用，应基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗；应在手术治疗后制定终身管理计划，避免反复手术。我国第三版内异症诊治指南把囊肿直径≥4 cm作为OMA的手术指征，<4 cm时建议给予药物治疗 ［ 2 ］ 。
在临床上，当OMA直径≥4 cm且不存在恶变高危因素时，具有以下情况时也影响着患者治疗方案和手术时机的选择。第一，OMA直径≥4 cm且无明显症状，患者因担心卵巢功能受损而拒绝手术治疗。第二，年轻患者因为个体化的生育计划需要延迟手术时机。研究证实，OMA囊肿剥除术后3~12个月内妊娠率最高，术后12个月以后妊娠率明显下降 ［ 2 ， 9 ］ ，根据妊娠需求选择最佳的手术时机对于年轻的OMA患者具有较大的意义。但目前我国妇女的结婚和生育年龄在推迟，部分OMA直径≥4 cm的患者在被诊断后的1~2年甚至更长时间内并无生育计划。第三，复发性OMA，由于反复手术会加重对卵巢功能的损伤，复发性OMA需要慎重选择再次手术。意大利学者早在2017年就提出了OMA手术指征的多参数评分（multiparametric score for the indication to surgery in case of endometrioma，MISE），用于评估OMA在何种情况下适合手术治疗 ［ 10 ］ 。MISE评分项目包括囊肿的直径、囊肿的生长速度、疼痛、不孕、超声表现、恶性肿瘤病史、是否复发和年龄等多方面；当MISE评分≥3分时建议手术治疗，当MISE评分≤2分时不建议手术处理 ［ 10 ］ 。因此，在OMA不存在恶变高危因素的情况下，单从囊肿大小的角度考虑，直径<4 cm或者≥4 cm但拒绝手术治疗，或暂无生育计划的育龄期OMA患者以及复发性OMA患者也需要尽早给予有效的药物治疗及药物长期管理，以控制病变的进展和保护生育力。
目前，用于长期治疗内异症的一线药物主要是孕激素类药物和复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）。在孕激素类药物中，我国第三版内异症诊治指南推荐的首选药物是DNG ［ 2 ］ 。Xholli等 ［ 11 ］ 回顾性分析了DNG（2 mg/d）、DNG+炔雌醇（ethinylestradiol；30 mg/d）对OMA体积的影响，结果显示，46例未处理的患者在6和12个月时囊肿平均直径和体积无变化；34例患者经DNG治疗12个月，囊肿体积缩小>50%、>75%、100%的比例分别为100.0%、82.3%和76.5%；36例患者经DNG+炔雌醇治疗12个月后，囊肿体积缩小>50%、>75%、100%的比例分别为77.7%、55.5%和38.9%；单用DNG在减少OMA体积方面优于DNG+炔雌醇，但两组在改善盆腔疼痛及不良反应等方面无差异。Angioni等 ［ 12 ］ 的一项前瞻性研究纳入了81例OMA患者，其中40例服用DNG（2 mg/d），41例周期性服用DNG+炔雌醇；6个月后DNG组的囊肿体积缩小了75%，DNG+炔雌醇组的患者虽然疼痛症状有改善，但囊肿体积并未明显减小。因此研究者认为，使用不含雌激素的DNG对患者更有利。Piacenti等 ［ 13 ］ 的前瞻性队列研究中将100例OMA患者分为DNG组及COC（左炔诺孕酮0.1 mg+炔雌醇0.02 mg）组，DNG组治疗3及6个月后卵巢囊肿直径平均下降6.3%和32.4%，而COC组在6个月内对囊肿的大小并无显著影响。基于以上研究结果，本研究选用了DNG来个体化治疗不宜或不愿意接受手术治疗的OMA患者，观察DNG对囊肿体积、痛经、月经模式、血生物标志物、肝肾功能、凝血功能及乳腺的影响，以期为OMA患者的非手术个体化治疗提供依据。
本研究结果显示，与治疗前相比，OMA患者在DNG治疗后3个月卵巢囊肿的体积缩小32.91%~36.24%，在DNG治疗后6个月囊肿的体积缩小50.16%~56.00%，在DNG治疗后12个月囊肿体积缩小77.62%。痛经VAS评分自治疗3个月后即降为0 mm。血CA 125及CA 19-9水平在DNG治疗后也进行性显著下降。DNG治疗期间未影响患者的凝血功能及肝肾功能。Uludag等 ［ 14 ］ 对24例OMA患者的前瞻性研究显示，DNG（2 mg/d）治疗6个月后囊肿的平均体积显著下降到基线时的41%，盆腔疼痛评分由7.5分下降至3.0分。Kizilkaya等 ［ 15 ］ 的前瞻性队列研究纳入了37例OMA患者，DNG（2 mg/d）治疗3个月后，囊肿的平均体积较前减少31%，痛经、性交痛及慢性盆腔痛的VAS评分分别降低35.5%、37.5%和38.5%，躯体功能评分及精神健康评分分别提升15%及28%。Saglik Gokmen等 ［ 16 ］ 的前瞻性研究纳入了64例OMA患者，通过6个月的随访，囊肿的体积在DNG治疗3个月后减小了10.0%，在DNG治疗6个月后减小了21.4%；治疗3和6个月时的痛经、性交痛症状较治疗前明显缓解。以上研究结果与本研究的结果基本一致，即DNG在安全的前提下可有效缩小OMA囊肿的体积，改善疼痛症状。
DNG对孕激素受体具有高效选择性，且几乎无雄激素、雌激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性，因此对机体代谢功能的影响很小。在本研究中，随访期间共有15例患者停药（因有妊娠需求停药6例，因点滴出血无法耐受停药3例，因中转囊肿穿刺治疗停药1例，因中转手术治疗停药2例，因胆红素水平升高停药1例，因新发一侧乳腺结节停药1例，因病灶消失停药1例）。不规则出血是DNG最常见的不良反应 ［ 2 ］ ，本研究中有1例在治疗期间发生了突破性大出血，停用DNG 1周后患者出血量减少，此后继续DNG治疗未再发生大出血现象。DNG治疗3个月有27例患者报告了不规则点滴出血，但随着治疗时间的延长，出血频率和程度逐渐减低。本研究观察到，DNG治疗3、6和12个月闭经率分别为52%、77%和91%，也就是说，随着治疗时间的延长，闭经率逐渐增加，这与国外的研究结果 ［ 11 , 12 , 13 ］ 是一致的。
在DNG对乳腺的影响方面，目前并无直接证据表明DNG治疗对乳腺癌的发生有额外的风险 ［ 17 ］ 。本研究中有15例患者在治疗期间报告了乳房胀痛不适，个例患者出现新发乳腺结节或由单侧乳腺结节进展为双侧乳腺结节，但经乳腺科专家会诊，无孕激素治疗禁忌，可继续服用DNG。既往研究证实，DNG治疗期间不影响糖代谢、脂质代谢、肝肾功能、电解质和血液学等实验室指标，对血浆凝血因子和抗凝物质及纤维蛋白溶解功能也无明显影响 ［ 18 ］ 。本研究中，患者治疗后不同时间段的凝血功能、肝肾功能指标与治疗前分别比较均无显著差异。Römer ［ 19 ］ 观察了37例内异症患者长达60个月的DNG治疗，治疗期间患者的血清雌二醇水平受到中度抑制，但维持在内异症的“治疗窗口”［73.2~183.0 pmol/L（即20~50 pg/ml）］内，且大部分患者耐受较长时间的治疗。此外，本研究还观察到其他少许不良反应（轻度脱发2例、短暂性午后潮热2例），但这些患者均能耐受，并未导致治疗的中断。
综上，DNG不但能有效减轻内异症相关疼痛，还能明显缩小OMA的囊肿体积，并对凝血功能、肝肾功能无不良影响。对于无手术指征但希望控制内异症病灶进展、有手术指征但要求延迟手术时间以及复发性内异症患者而言，DNG是减少内异症病灶体积、保护生育功能的优选药物。但DNG在我国上市时间短，国内研究数据较少。本研究的主要局限性在于为回顾性观察性设计且样本量较小，初发性OMA患者无内异症的组织学诊断依据，随访过程中需警惕其恶变可能。后续需开展前瞻性、多中心、随机对照研究以避免选择偏倚对研究结果的影响。
