选自：中华妇产科杂志2024年10月第59卷第10期
作者：颜廷会1 王涛1 罗敏1 程凤2 田秦杰1
1国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730；
2天津市天津医院妇产科，天津 300211。
颜廷会为进修医生，现在山东省临沂市妇幼保健院妇科，临沂 276000
通信作者：田秦杰， Email： qinjietn@sohu.com
21-羟化酶缺乏症（21-OHD）是由于CYP21A2基因突变导致其编码的21-羟化酶缺乏引起的一类性发育异常疾病，其临床表现取决于相关酶活性突变损害的程度，出现以雄激素过多为特征的临床表现。女性患者可表现为阴蒂增大、阴唇融合以及喉结增大、嗓音低沉等。子宫颈胃型腺癌（G-EAC）是少见的、非人乳头状瘤病毒（HPV）相关的子宫颈黏液腺癌的一种亚型，无典型的临床表现，多为阴道黏液样或水样分泌物。两种疾病均为少见疾病，本文通过介绍1例21-OHD合并G-EAC患者的临床表现、诊断、鉴别诊断以及在治疗过程中的经验教训，旨在加强对此种罕见疾病的认识，避免误诊、误治及漏诊。对于外生殖器发育异常者，首先要明确病因，避免在未明确诊断的情况下即行外阴整形术，从而延误治疗，且对患者的生活、心理、生育以及有关疾病的诊治均可能造成重大影响。患者34岁，因“外阴整形术后1年余，下腹痛1年，加重1个月”于2023年7月7日入院。患者系其母亲的第2胎第2产，高龄足月顺产，孕期否认口服雄激素类药物。患者在出生时即发现阴蒂增大，似小阴茎，阴囊空虚，尿道口位于阴茎根部，诊断为“隐睾、尿道下裂”，按“男孩”抚养。5岁时当地医院行尿道下裂成形+开腹探查术，术中探查腹腔、盆腔内未及睾丸，未再进一步诊治。10岁时身高长至150 cm后停止增长，一直无乳房发育及月经来潮，智力正常，有女友及性交史。家族史：父亲70岁，身高163 cm；母亲70岁，身高160 cm；姐姐42岁，身高158 cm，育有1子，发育正常；否认家族中有类似疾病史，否认家族性肿瘤、遗传性疾病等病史。2016年（27岁）因有婚育计划就诊于外院，盆腔超声检查发现有子宫及卵巢；实验室检查：血孕酮30 μg/L，睾酮2.3 nmol/L，促肾上腺皮质激素（ACTH）130 ng/L，17α-羟孕酮（17-OHP）>200 μg/L，均显著升高；外周血染色体核型为46，XX；肾上腺CT检查示：左侧肾上腺肿物，直径约2.5 cm。诊断为：先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）。之后患者未进一步治疗。2018年2月开始予氢化可的松治疗（20 mg，口服，1次/d），用药后乳房开始发育，规律“血尿”排出，间隔15 d，持续2 d。定期复查血ACTH、17-OHP水平无显著下降，于2018年8月16日在当地医院行腹腔镜腹膜后左侧肾上腺肿物切除术+尿道镜检查，术中见左侧肾上腺瘤样肿物，直径约2.5 cm，予切除，术后病理检查提示左侧肾上腺腺瘤；尿道镜检查见尿道外口狭窄，进镜困难，通过外口后，尿道宽敞（实际为会阴体，被尿道下裂成形术遮盖），进镜2 cm，尿道6点方向见一开口，尿道黏膜未见异常，外形为男性尿道精阜，膀胱未见异常，自尿道下缘6点方向开口进入，见较大管腔，黏膜光滑，内见子宫颈样结构及宫腔样结构。术后改为地塞米松治疗（最终调整剂量0.75 mg，口服，1次/d），复查血ACTH、17-OHP水平降至正常，并有规律“血尿”排出，周期28~30 d，持续7 d。2021年11月更改社会性别为女性并计划婚育，故收入本院进一步治疗。查体：生命体征平稳，身高150 cm，体重48.5 kg，肤色深，喉结不明显，双侧乳房发育Ⅴ级；阴蒂增大，约4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm，尿道口及阴道口为同一开口，阴毛分布呈倒三角形。于2021年11月19日在全身麻醉下行保留血管神经的阴蒂缩小整形+会阴后联合切开整形术+膀胱镜和宫腔镜检查，术中沿异常增大的阴蒂及会阴后联合表面的陈旧手术瘢痕行纵切口，暴露尿道，见尿道开口异常宽大，距离尿道外口约2.5 cm处、尿道6点方向可见阴道开口，自阴道开口处置入宫腔镜见阴道黏膜光滑，内见幼稚子宫颈样结构，宫腔呈倒三角形，双侧输卵管开口依稀可见。手术前、后的外阴形态见 图1 。2022年2月开始患者出现经期下腹痛，疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分为3分；盆腔超声检查：双侧附件区见无回声区，右侧9.0 cm×5.4 cm×5.0 cm，左侧3.0 cm×1.9 cm×1.4 cm，考虑为阴唇后联合部分粘连、阴道外口挛缩导致输卵管积血，抗炎治疗后好转。于2022年3月22日在本院整形外科行阴道瘢痕松解+会阴体成形+右侧阴股沟皮瓣转移阴道缺损修补+口腔黏膜移植阴道前壁修补术；术后经期下腹痛无改善，间断有性生活。2022年5月出现非经期下腹痛伴发热。行盆腔超声检查：左侧附件区见迂曲管样无回声区，大小为6.8 cm×3.8 cm×2.6 cm，边界清，内壁欠光整；彩色多普勒血流显像（CDFI）：壁上见较丰富条状血流，需除外输卵管来源。CT检查肝胆胰脾未见明显异常。抗炎治疗后腹痛好转。2022年6月复查盆腔超声：左侧附件区见迂曲管样无回声区，大小为3.9 cm×1.3 cm，边界清，壁稍厚；CDFI：壁上散在稍丰富血流信号，考虑增粗的输卵管。建议手术探查，患者心理压力大，未进一步治疗及复查。2023年5月患者开始出现月经后持续阴道流液，为淡红色血水，量少。2023年6月3日月经来潮后下腹痛较前明显加重，绞痛，伴肛门坠胀感，无恶心、呕吐，无发热，口服止痛药疼痛可缓解。2023年6月18日于外院就诊，血清癌抗原199（CA 199）水平为6 148.9 kU/L，癌抗原125（CA 125）水平为113.0 kU/L，均明显升高；腹部CT检查：肝胆胰脾及双肾未见明显异常；胃肠镜检查未见异常；盆腔磁共振成像（MRI）检查显示子宫内膜明显增厚、宫腔内结节状突起、宫腔少量积液、左侧输卵管积水扩张。考虑慢性盆腔炎急性加重，抗炎治疗10 d无明显改善，建议手术探查，患者拒绝。2023年7月7日收入本院，查体：生命体征平稳；腹平软，下腹部有压痛、无反跳痛。妇科检查：外阴术后改变，尿道口位于阴道前壁，暴露不清，阴道中段狭窄，难容2指，阴道内有少许清亮液体；子宫颈光滑、质硬；子宫前位，正常大小，有压痛；右侧附件区无压痛，左侧附件区增厚、有压痛。复查血清CA 199 水平为2 042.0 kU/L、CA 125 水平为49.0 kU/L、人附睾蛋白4（HE4）水平为49.8 pmol/L。因子宫颈和阴道上端暴露困难，未行液基薄层细胞学检查（TCT）及人乳头状瘤病毒（HPV）检测。盆腔超声检查：宫腔内见数个中高回声区，较大者为1.1 cm×0.9 cm×0.6 cm，形态尚规则，边界清，CDFI内见条状血流信号，双侧附件区见迂曲管样无回声区，左侧5.3 cm×4.4 cm×3.3 cm，右侧 5.8 cm×1.9 cm×2.6 cm，均边界清，壁稍厚。肝胆胰脾、双侧肾上腺、肠管彩超检查均未见明显异常。阴道分泌物检查：大肠埃希菌阳性，故考虑不除外上行性感染引起的盆腔炎。2023年7月14日行正电子发射体层摄影（PET）-CT检查提示：子宫内膜及子宫颈有代谢不均匀增高，左侧附件区有代谢增高的囊实性团块影，均不除外恶性病变。患者强烈要求保留生育功能。于2023年7月18日在全身麻醉下行腹腔镜探查术，术中见：部分大网膜与腹壁粘连；子宫饱满，子宫直肠陷凹内见淡黄色液体，子宫体后壁见苍白色结节（ 图2A ）；右侧输卵管呈盲端，壶腹部及宫角处组织较硬，右侧卵巢外观未见明显异常；左侧输卵管壶腹部至伞端迂曲膨大，约6.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，质硬，与部分肠管、大网膜及左侧卵巢包裹性粘连，左侧卵巢体积偏大，部分卵巢组织如鱼肉样、质脆（ 图2B ）；探查盆腹腔肠管未见异常。术中行盆腔粘连松解+左侧卵巢活检+左侧输卵管切除+右侧输卵管造口术，并将左侧卵巢活检组织及左侧输卵管送快速冰冻病理检查。宫腔镜下见：子宫颈管内多量异型增生血管，上段见灰白色赘生物，质脆，表面布满异型增生血管（ 图3A ）；宫腔下段内聚，子宫内膜色白，前壁见糟脆内膜组织漂浮；宫腔内见少量积血块，子宫内膜略白；双侧宫角处内膜偏黄，表面见多量异型增生血管（ 图3B ），行子宫颈管赘生物切除+子宫内膜活检术。术中快速冰冻病理检查回报：（左侧输卵管）恶性肿瘤，类型难以确定；（左侧卵巢肿物）恶性肿瘤，类型难以确定，不除外生殖细胞肿瘤，需等石蜡及免疫组化染色确定。因患者要求保留生育功能，结束手术，等待术后病理检查结果，必要时二次手术，扩大手术范围。术后病理检查：子宫颈与宫腔内容物为黏液腺癌，部分区域分化差；免疫组化检测：黏蛋白（MUC）5AC、MUC6、mutS同源物（MSH）2、MSH-6、MutL同源物1（MLH-1）、波形蛋白（vimentin）、减数分裂后分离蛋白2（PMS2）、SMARCA4（是SWI/SNF染色质重塑复合物中的核心催化亚基）阳性（+），雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、配对盒基因8（PAX-8）阴性（-），考虑子宫颈胃型腺癌（gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC）。左侧卵巢肿物活检后病理检查为恶性肿瘤；免疫组化检测：广谱细胞角蛋白AE1/AE3、上皮膜抗原（EMA）、细胞角蛋白（CK）7（+），细胞增殖相关核抗原（Ki-67）指数为80%，考虑为左侧输卵管转移性低分化腺癌。术后诊断：G-EAC Ⅳ期。建议行全面分期手术，患者拒绝手术治疗。2个月后，患者因腹痛、腹胀1周，加重伴发热1 d，就诊于本院急诊抢救室，考虑感染性休克，CT检查见盆腹腔广泛转移，腹腔积液，腹壁可见病灶。患者家属拒绝有创抢救措施，以减轻患者痛苦为原则，放弃进一步治疗后患者死亡，家属拒绝尸检。![]()
21-OHD是由于CYP21A2基因突变导致其编码的21-羟化酶缺乏引起，是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的类型，占总数的90%~95%，是一种常染色体隐性遗传病，患病率约为1/15 000活产儿 ［ 1 ］ 。21-OHD的临床表现取决于相关酶活性突变损害的程度，出现以雄激素过多为特征的临床表现 ［ 2 ］ 。女性新生儿可表现为阴蒂增大、阴唇融合、外生殖器性别模糊，成年后可出现阴蒂增大、喉结增大、嗓音低沉等男性化表现。大部分未诊治的21-OHD女性患者有青春期提前和骨骺过早闭合，从而引起儿童期性早熟及成年后身材矮小 ［ 3 ］ 。对于确诊的21-OHD患者，糖皮质激素是主要的治疗药物，及时、正确的手术治疗，重建女性生殖器外观以保证正常的性功能及整体生命质量也是治疗的关键。本例患者出生时性别辨认错误，且受当地医疗条件限制，在幼儿时期按男性行尿道下裂手术，并且在未探及睾丸及身高停止增长时，均未行进一步检查，一直作为男性抚养，直至成年才明确诊断为21-OHD，开始治疗并行性别变更。之后行外阴及阴道重建并行Ⅱ期植皮修复手术治疗。经历多次手术及性别的变更，对患者生理及心理造成较大伤害。且因错误的性别选择及泌尿生殖道矫形手术，增加了成年后外阴阴道成形的难度，历经多次外阴修复手术，末次整形术后仍出现了阴道外口挛缩，并伴有经期腹痛，给患者的生活带来巨大困扰，并有可能影响其他疾病的诊断。对于生殖器性别不清患者的处理，需要经验丰富的妇科内分泌医师、遗传科医师和外科医师团队全面仔细地评估，明确诊断后再给予适合的治疗方案，目的在于预测患者成年后社会心理和性心理功能，包括生育潜力，给予患者最合适的社会性别。G-EAC是非HPV相关性子宫颈癌中最常见的类型 ［ 4 ］ ，为具有胃型分化的黏液腺癌，形态学特征类似幽门腺上皮，其发病率逐年提高且有年轻化趋势 ［ 5 ］ ，在我国占子宫颈腺癌的16% ［ 6 ］ 。G-EAC的病因及发病机制目前仍不明确，TP53基因突变是最常见的基因突变 ［ 7 ］ 。早期G-EAC无特异性临床症状，中晚期主要为阴道黏液样或水样分泌物，且伴有下腹痛。较典型的MRI检查病灶通常位于子宫颈管的中上段，其中央为较小的囊性或实性病灶，周围包绕着较大的囊肿，表现出特异性的“宇宙征” ［ 8 ］ ；可伴有血清肿瘤标志物水平的升高，约1/2的患者伴有CA 199水平明显升高，CA 125水平通常轻度升高，且多提示存在盆腹腔转移，少数患者可有血清癌胚抗原（CEA）水平升高 ［ 9 , 10 ］ 。一项关于322例子宫颈恶性肿瘤的研究显示，G-EAC患者更多的症状是阴道流液及下腹痛，而缺乏接触性出血及阴道不规则流血等子宫颈癌的典型症状 ［ 11 ］ 。G-EAC的病变隐匿，常位于子宫颈管中，妇科检查常见子宫颈外观肥大、光滑，如发生卵巢、盆腔转移，可出现腹胀、腹水等表现。因临床表现极不典型、高危型HPV检测阴性、细胞学阳性率低，且病变隐匿致使取材困难，故活检的阳性率低。且G-EAC的形态学具有较高的异质性，难于与良性病变区分，同时也与原发于子宫内膜、卵巢、胃肠道的高分化黏液腺癌非常相近，故容易漏诊及误诊，免疫组化检测有助于明确诊断，多数患者在确诊时已发生全身转移，有报道G-EAC的误诊率可高达34% ［ 7 ］ 。本例患者术后曾有间断腹痛伴发热，诊断为盆腔炎，抗炎治疗后好转。此次下腹痛急性加重伴有阴道血水样分泌物，结合既往盆腔炎病史，超声及MRI检查均提示双侧输卵管积水可能，阴道内液培养提示大肠埃希菌阳性，故初步考虑慢性盆腔炎急性发作可能性大，但经验性抗炎治疗后症状无好转，且患者此次发病无发热，炎性指标检测正常，故不认为盆腔炎是主要病因。患者CA 199水平异常升高，常见于消化道肿瘤，但胃肠镜检查、肝胆胰脾超声、PET-CT检查均未见异常，故暂不考虑消化道肿瘤。结合患者阴道排液、下腹痛、盆腔包块三联征，考虑生殖道恶性肿瘤可能性大，PET-CT检查提示子宫内膜及子宫颈代谢不均匀增高，左侧附件区代谢增高的囊实性团块影，不除外恶性病变，故行宫腔镜、腹腔镜检查及异常组织活检，组织病理学检查确诊为G-EAC。目前，尚无针对G-EAC的治疗推荐，应在遵循子宫颈癌治疗规范的基础上，进行个体化治疗，但考虑到G-EAC的高侵袭性，不推荐保留生育功能和保留卵巢 ［ 7 ］ 。G-EAC容易发生远处转移，预后差。Nishio等 ［ 12 ］ 报道，G-EAC的复发率约为40%，5年生存率约为32%。G-EAC的发生与生殖道畸形或先天性肾上腺皮质增生症是否相关的报道少见，本文报道1例先天性肾上腺皮质增生症合并G-EAC患者，其意义在于提出了一种新的G-EAC发生的可能机制，即长期高雄激素、高孕激素状态及子宫颈发育不良与长期尿液和月经血的刺激可能会增加G-EAC发生的概率。另外，患者的长期糖皮质激素应用以及长期高孕激素状态等可能降低了患者机体免疫力，不能有效进行免疫监视和肿瘤杀灭等因素可能在G-EAC的发生发展中起到了一定的作用。这些假说尚需进一步研究和数据积累。综上，新生儿出生时发现外生殖器性别模糊，要努力明确病因，21-OHD是最常见的导致外生殖器不典型的病因，应避免未明确诊断即行外阴整形术，造成不合适的手术治疗，对患者的生活、心理、生育均造成重大影响。G-EAC的发病率低，临床症状不典型，病灶隐匿，具有高度侵袭性，且临床医师对该肿瘤缺乏认识，大多数患者发现时已处于晚期，严重影响患者的预后。21-OHD合并G-EAC，是偶然还是存在因果关系，需要进一步探索和研究。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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