2024年8月19日，中山大学陈永明教授、刘利新教授联合西湖大学工学院助理教授张越在Nature Nanotechnology上发表了一篇论文，报道了针对自身免疫病的一种潜在治疗策略，即使用阳离子聚多肽清除患者体内游离的自体核酸（cell free DNA, cfDNA），从而阻断自体核酸对Toll样受体9（TLR9）的异常激活和炎症反应。
论文截图
01 起因
会后，张越与陈永明教授就其中的机制展开了讨论。张越介绍了她最近关于新冠病毒炎症反应的一个工作（Proc. Am. Acad. Arts Sci., 2024, 121 (6) e2300644120）。她发现，病毒被免疫细胞降解的碎片中，含有大量与抗菌肽类似的、阳离子、两亲性的短肽，这些短肽可以将病毒的dsRNA整合成液晶状的纳米颗粒，并且可以激活多种细胞的炎症反应。颗粒中核酸分子的间距与TLR3的尺寸非常接近（~3.5nm），因此可以引发TLR3的募集和下游炎症信号的放大。核酸分子间距若太小，则使得TLR3无法结合，从而阻断TLR3介导的炎症通路。
02 合作研究
于是，张越与刘兴亮开始着手研究聚多肽/LL37与cfDNA复合物的液晶结构。通过小角X射线散射（SAXS）技术，他们发现，两种复合物中的DNA都呈现出周期性微结构（图2）。在PEG-TK-NPArg-DNA复合物中，DNA通过自组装形成了二维六边形晶格结构，衍射峰位置分别在q = 2.33 nm−1和q = 2.93 nm−1，对应的DNA间距为d ≈ 2.67 nm和2.08 nm，远小于TLR9的尺寸。相反，LL37-DNA复合物中的DNA形成了二维方形柱状晶格结构，首峰位置在q = 1.85 nm−1，对应的是较大的DNA间距（d ≈ 3.56 nm），这一尺寸类似于TLR9的大小，可结合并招募多个TLR9，从而放大下游炎症信号。而PEG-TK-NPArg-DNA复合物则因与TLR9在空间无法匹配，阻止了TLR9的结合和激活（图1）。
图1. 阳离子多肽抑制TLR9对DNA的识别和下游炎症信号的激活。
03 展望
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01759-2
来 源 | 西湖大学工学院、中山大学
供 稿 | 刘兴亮、张越
编 辑 | 彭玥
审 核 | 苏凌菲
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