Nat Neurosci|苏黎世联邦理工团队揭示强直性和爆发性蓝斑刺激改变皮层的活动

学术   2024-10-10 00:00   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文七  七

责编︱王思珍


大脑需要协调其神经网络状态的变化,以管理特定电路相互作用的效率。为了使这个过程具有确定性而不是随机的,大脑必须花费一定的能量来参与状态转换,其水平可以在内部调节。一些理论指出蓝斑-去甲肾上腺素LC-NA系统及其神经调节作用是一个潜在的候选脑区[1-2]。从蓝斑(LC释放去甲肾上腺素NA改变整个大脑神经元网络的活动和连通性,调节多种行为状态[3-4]。最近对高分辨率、7T静息状态人类fMRI数据集的分析进一步确立了LC活动与网络状态转换可能性之间的相关性[5-6]NA释放是由强直和爆发样LC活性介导的[7]然而,目标区域的功能变化是否取决于这些刺激模式尚不清楚。


近期,苏黎世联邦理工学院Valerio Zerbi团队在Nature Neuroscience上发表了题为“Tonic and burst-like locus coeruleus stimulation distinctly shift network activity across the cortical hierarchy”的文章。利用光遗传学、电生理学和小鼠功能性磁共振成像,作者发现强直和爆发样LC放电模式引发的大脑反应取决于它们不同的NA释放动力学。在中度强直性LC激活过程中,NA释放参与与联想处理相关的区域,而爆发样刺激使大脑偏向于感觉处理。这些激活模式局部与星形细胞和抑制活性增加相结合,并改变大脑的拓扑结构,与大脑皮层的分层组织一致。总之,这些发现揭示了LC-NA系统如何实现对环路操作的细微调节。

 

作者采用光遗传学方法刺激小鼠LC 神经元,发现以脉冲式15 Hz10 s刺激比持续性3 Hz10 s刺激能诱发更大的瞳孔扩张反应,尽管两种刺激模式的总刺激脉冲数相同。增加持续性刺激频率5 Hz也能诱发比3 Hz刺激更大的瞳孔扩张反应,表明LC-NA活动强度的增加可引起瞳孔反应的递增。利用纤维光度法检测海马区的NA释放,结果显示15 Hz脉冲刺激能诱发比3 Hz持续刺激更强的NA释放,而5 Hz持续刺激也能诱发比3 Hz更强的NA释放。fMRI成像采用930 s刺激-30 s恢复的重复刺激范式,结果显示每个刺激块都能引起NA释放的快速增加,但未出现NA累积效应。综上所述,LC神经元的不同放电模式持续性vs脉冲式和不同刺激强度能引发不同程度的瞳孔反应和NA释放。

 
1 LC通过放电模式触发瞳孔反应和NA释放


作者探讨了不同模式的LC神经元刺激对全脑血氧水平依赖信号BOLD的影响:采用光遗传学-fMRI组合技术,对3 Hz持续性、15 Hz脉冲式和5 Hz持续性三种LC刺激模式进行fMRI扫描。在刺激靶标区域LC中,三种刺激模式均引起BOLD信号呈双相性变化:先短暂下降,随后逐步升高,在刺激结束后恢复至基线。这种双相性BOLD反应在大部分沿前后轴向采样的感兴趣区域ROI中均得到体现,但不同ROI之间反应模式和强度有所不同。三种不同强度和模式的LC刺激对靶区BOLD信号的影响呈现出选择性和非线性特点,即依赖于刺激参数的差异。总之,这一结果表明,LC神经元的激活模式和强度对大脑不同区域的功能活动都产生复杂的调控效应。

 
2 强直性和爆发样LC刺激引起双相血氧水平依赖性反应


通过同步记录LC神经元的钙成像信号GCaMP6f和海马神经元的电生理活动,作者发现LC神经元活动的瞬态增加主要激活了抑制性神经元,而兴奋性神经元则表现为抑制反应。这种LC激活导致的抑制性神经元优势激活可能是造成BOLD信号初期下降的潜在机制。通过检测LC刺激引起的海马神经胶质细胞星形胶质细胞钙信号,作者发现刺激终止时星形胶质细胞钙信号出现明显增强,且强度随着LC刺激模式的变化而变化。这种星形胶质细胞的广泛激活可能是导致BOLD信号后期增强的重要机制。综合这些证据,作者提出LC-NA系统通过调节抑制性神经传递和逐步动员星形胶质细胞两种并行机制,共同驱动了BOLD信号的双相性变化。

 
3 LC-NA通过抑制星形胶质细胞调节双相BOLD


临作者构建了一个结合神经元活动和NA释放双因素的GLM模型,用于拟合BOLD信号的双相性变化。该模型在大部分大脑区域都能较好地预测BOLD信号。对比三种LC刺激模式(3 Hz持续、15 Hz脉冲、5 Hz持续下的BOLD激活图,发现不同模式的LC激活导致大脑区域级别的差异性响应:3 Hz持续刺激主要激活海马区域;15 Hz脉冲刺激则主要激活感觉区域;5 Hz持续刺激则广泛激活前额叶、体感皮质、杏仁核等区域进一步分析发现,这种大脑区域响应的差异与大脑皮层功能层次化分布存在显著相关性,即更低级的感觉区更倾向于被强脉冲刺激激活,而更高级的跨模态区域则更多受到持续性刺激的影响。该区域响应差异与大脑中α1A肾上腺素受体的表达分布密切相关,表明这种生物学基质是LC-NA影响大脑功能的重要基础。以上发现进一步证实,LC神经元的激活模式和强度能够通过调节神经网络的整合水平,从而对大脑功能产生选择性和非线性的调控作用。

 
4 强直性和爆发样LC刺激的全脑效应


文章结论与讨论,启发与展望

在这项工作中,作者发现LC放电模式的变化引起了大脑活动的动态变化和系统层面的网络重构。数据表明,强直性和爆发样LC刺激会影响大脑的处理倾向,使联想信息优先于体感信息,反之亦然。此外,作者证明了强直性和爆发样LC放电模式如何与皮层网络拓扑的动态调制相关,提出了LC -NA系统在门控脑状态转换中的潜在作用的观点。总之,作者的研究结果为LC-NA系统如何持续和自适应地调节大脑动力学以支持认知功能和持续行为提供了新的见解。然而,持续超过30秒的单侧和单峰光遗传刺激,特别是爆发模式,并不代表LC-NA系统的生理运作模式。未来工作的挑战将是在更长的时间尺度上和对各种情境需求持续注意、显著刺激、新颖性、压力)的反应中,解读LC神经元的自然放电特性。


原文链接:DOI: 10.1038/s41593-024-01755-8


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参考文献
1 Aston-Jones, G. & Cohen, J. D. Adaptive gain and the role of the locus coeruleus-norepinephrine system in optimal performance. J. Comp. Neurol. 493, 99–110 (2005).

2 Bouret, S. & Sara, S. J. Network reset: a simplified overarching theory of locus coeruleus noradrenaline function. Trends Neurosci. 28, 574–582 (2005).

3 Shine, J. M. et al. Human cognition involves the dynamic integration of neural activity and neuromodulatory systems. Nat. Neurosci. 22, 289–296 (2019).

4 Berridge, C. W. & Waterhouse, B. D. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res. Brain Res. Rev. 42, 33–84 (2003). 

5 Hasenkamp, W., Wilson-Mendenhall, C. D., Duncan, E. & Barsalou, L. W. Mind wandering and attention during focused meditation: a fine-grained temporal analysis of fluctuating cognitive states. Neuroimage 59, 750–760 (2012).

6 Munn, B. R., Müller, E. J., Wainstein, G. & Shine, J. M. The ascending arousal system shapes neural dynamics to mediate awareness of cognitive states. Nat. Commun. 12, 6016 (2021).

7 Vankov, A., Hervé-Minvielle, A. & Sara, S. J. Response to novelty and its rapid habituation in locus coeruleus neurons of the freely exploring rat. Eur. J. Neurosci. 7, 1180–1187 (1995).
编辑︱王思珍
本文完

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